Diskussion

Terminale Deletionen von Chromosom 15q sind seltene Ereignisse oder werden selten diagnostiziert. Es wurden nur wenige Fälle von de-novo-distalen Deletionen von Chromosom 15q ohne Ringbildung beschrieben, und die überwiegende Mehrheit wurde durch Standardbanding charakterisiert, die nur Bruchpunkte im Bereich von 15q24 bis 15q26 ergab. Wir beschreiben hier einen neuen Fall von terminal Löschung 15q26., Selbst bei hochauflösender Chromosomenanalyse war es schwierig, die genaue Größe der Deletion zu bestimmen. Daher verwendeten wir verschiedene molekulare zytogenetische Ansätze wie CGH und FISH mit YAC-Klonen und kommerziell erhältlichen telomeren Sonden, um die gelöschte Chromosomenregion zum Chromosomenband 15q26 zu verfeinern. Selbst bei der molekularen zytogenetischen Untersuchung war es jedoch unmöglich, zwischen einer interstitiellen und einer terminalen Deletion zu unterscheiden., Das Ergebnis der Fischanalyse mit dem YAC aus dem Subtelomer von 15q (Telvision, D15S936) zeigte eindeutig eine Deletion am Aberranten 15, während ein Signal an beiden Chromosomen 15 mit der all Telomeric Repetitive Probe (TTAGGG)n nachgewiesen werden konnte.

Daher kann nicht gezeigt werden, ob die telomere Sequenz (TTAGGG)n am distalen Ende des gelöschten Chromosoms 15 vom väterlichen Chromosom stammte oder ob sie durch Translokation von einem anderen Chromosom abgeleitet wurde., Neue Studien zu terminalen Deletionen legen auch nahe, dass die De novo-Telomeraddition entweder durch Telomerase oder durch rekombinationsbasierte Mechanismen vermittelt werden könnte.17 Neben der Charakterisierung der Größe der Deletion durch In-situ-Hybridisierung wurde das deletierte Intervall durch die Analyse von Mikrosatelliten bestimmt. Diese Studien zeigten, dass das de novo delettierte Chromosom 15 väterlichen Ursprungs war. Dieses Ergebnis stimmt mit dem väterlichen Ursprung in dem von Roback et al.,5

Die meisten Patienten mit Deletionen von distalem 15q haben eine intrauterine Wachstumsverzögerung (IUGR), Mikrozephalie, abnormales Gesicht und Ohren, Mikrognathie, einen hohen gewölbten Gaumen, Nierenanomalien, Lungenhypoplasie, Entwicklungsversagen, Entwicklungsverzögerung und geistige Behinderung.5Apart von unausgeglichenen Chromosomentranslokationen mit distalen 15q-und Ringchromosom-15-Syndromen gibt es nur sieben zuvor beschriebene Patienten mit De-Novo-Deletionen des distalen langen Arms von Chromosom 15.,1-7 Die meisten dieser Patienten hatten interstitielle Deletionen mit unterschiedlichen Haltepunkten, was darauf hindeutet, dass die beobachtete phänotypische Diskordanz wahrscheinlich auf Unterschiede in der Größe und Lokalisierung des gelöschten Materials zurückzuführen ist.

Ähnlich wie bei Patienten mit distaler Deletion von 15q zeigten viele Patienten mit Ring-Chromosom – 15-Syndrom Symptome wie IUGR, geistige Behinderung und Mikrozephalie, aber sie hatten häufiger ein dreieckiges Gesicht, Hypertelorismus, Café-au-Lait-Flecken, Kryptorchismus, Herzanomalien und Brachydaktylie.,18

Nach bestem Wissen gibt es nur zwei vergleichbare Fälle zu unserem Patienten mit einer Deletion von 15q26.1 (Tabelle 2), die mit molekulargenetischen Techniken untersucht wurden.5618Diese Patienten und unser Patient teilen intrauterine Wachstumsverzögerung, schlechtes Wachstum und Entwicklung und kleinere Anomalien des Gesichts. Das von Siebler et al6 beschriebene weibliche Kind hatte auch ein dreieckiges Gesicht und eine Brachydaktylie und zeigte Merkmale von Patienten mit Ringchromosom-15-Syndrom und Deletion von 15q26.1. Nierenfehlbildungen wurden nur bei Roback et al5 und unserem Fall berichtet., Der Patient von Robacket al hatte auch eine Lungenhypoplasie, während unser Patient an einem komplexen Herzfehler litt. Fütterungsschwierigkeiten, wie bei unserem Patienten, wurden in vier von sieben Fällen berichtet.

Im distalen Teil von Chromosom 15 wurden bisher nur einige Gene abgebildet, von denen eines IGF1R ist (OMIM,http://www3.ncbi.nlm.nih.gov/htbin-post/Omim/getmap?chromosome=15q26). Es wurde vorgeschlagen, dass Haploinsuffizienz des YF1R-Gens,das 15q25-q26, 19 zugewiesen wurde, eine Rolle bei dem bei Patienten mit distalen Deletionen von 15q25-26 beobachteten Wachstumsmangel spielen kann. Robacket al5 verfeinerte die Zuordnung von QF1R distal zu 15q26.,1 durch Löschen mapping. Diese Ergebnisse wurden durch Southern Blot-Analyse von zwei Patienten mit Deletionen von 15q26.1.6 bestätigt Der IGF1R – Genlocus liegt physikalisch zwischen den STS-Markern D15S107 und D15S87.16 Daher wird IGF1R auch bei unserem Patienten gelöscht,der eine extreme prä-und postnatale Wachstumsverzögerung zeigte.

Peoples et al untersuchten fünf Kinder mit De-novo-Ring-Chromosomen 15 mit Haltepunkten in 15q26. 3, die in drei von ihnen eine Monozygotie des IGF1Rgens zeigten., Diese drei Kinder hatten in den ersten Lebensjahren eine signifikant schwerere Wachstumsverzögerung als ein Patient, der das IGF1R-Gen auf dem Ringchromosom beibehielt. Diese Daten unterstützen eine Korrelation zwischen Monozygotheit für das IGF1R-Gen und schwerer Wachstumsverzögerung in der frühen Kindheit, während Patienten, die zwei Kopien des IGF1R-Gens beibehalten haben, eine mildere Wachstumsverzögerung zeigen.20

In vitro-Studien an Fibroblasten der beiden von Siebler et al6 beschriebenen Patienten zeigten, dass die IGF1-Rezeptorexpression vermindert war, während es keine Hinweise auf eine Beeinträchtigung der Reaktion auf IGF1 gab., So, Siebleret al6 vorgeschlagen, dass die wachstumsverzögerung möglicherweise nicht im Zusammenhang mit monozygosity forIGF1R. Allerdings wird der Urheber räumt ein, dass die extrapolation von Ergebnissen in der Haut die Fibroblasten auf die situation in vivo ist schwierig.

De Lacerda et al21 waren die ersten, die In vitro-und In-vivo-Studien eines Patienten mit Ring-Chromosom-15-Syndrom und Monozygotheit für FF1R beschrieben.Das weibliche Kind zeigte pränatales und schweres postnatales Wachstumsversagen, ein leicht dreieckiges Gesicht, einen hohen gewölbten Gaumen, Café-au-lait-Flecken und eine verzögerte psychomotorische Entwicklung., Die Fibroblasten des Patienten zeigten in vitro eine Wachstumsreaktion auf die Zugabe von IGF1, ähnlich der von Kontrollfibroblasten. Im Gegensatz dazu führte die Behandlung des Kindes mit kurzfristigem rekombinantem humanem IGF1 (rhIGF1) zu keiner signifikanten Verringerung der Harnstoffstickstoffausscheidung im Urin, nur zu einer Erhöhung der Calciumausscheidung um 60% und zu keiner signifikanten Abnahme der GH-Sekretion. Daher schlugen die Autoren vor, dass die Wachstumsverzögerung das Ergebnis des Fehlens eines IGF1R-Allels aufgrund einer In-vivo-Resistenz gegen IGF1 sein könnte.,

Studien zu den Wirkungen von IGF1R im kardiovaskulären System können diese Annahme stützen. Diese Daten zeigten Hinweise darauf, dass IGF1 ein wesentlicher Regulator des Entwicklungswachstums ist und eine wichtige Rolle bei der kardiovaskulären Entwicklung spielt.22 Eine Vielzahl von Wachstumsfaktoren regulieren IGF1R auf glatten Gefäßmuskelzellen und die Daten unterstützen das Konzept, dass die IGF1R-Anzahl pro Zelle ein wichtiger Faktor für die Zellwachstumsreaktion ist.

Daher wäre die Monozygotie für IGF1R die beste Erklärung für den komplexen Herzfehler bei unserem Patienten., Daher kann neben einer schweren Wachstumsverzögerung auch die Monozygotheit für 1F1R ein Risikofaktor für die Entwicklung komplexer Herzfehler sein.