Zusammenfassung und Einführung

Selektive Cyclo-Oxygenase (COX)-2-Inhibitoren wurden mit der Hoffnung entwickelt, im Vergleich zu den herkömmlichen nichtsteroidalen entzündungshemmenden Arzneimitteln (NSAIDs) geringere gastrointestinale (GI) Nebenwirkungen zu erzeugen. Bald nach ihrer Markteinführung stiegen die Verkäufe von Celecoxib und Rofecoxib erheblich an., Das meiste davon wurde den Ergebnissen der Celecoxib Long-Term Arthritis Safety Study (CLASS) und Vioxx Gastrointestinal Outcome Research (VIGOR) Studien zugeschrieben. Bei der Präsentation der tatsächlichen Testergebnisse, die der US Food and Drug Administration (FDA) vorgelegt wurden, und derjenigen, die für die Veröffentlichung in wissenschaftlichen Zeitschriften verwendet wurden, wurden jedoch mehrere Diskrepanzen festgestellt. Diese Fragen wurden anschließend im Wege der wissenschaftlichen Kommunikation diskutiert. Darüber hinaus werden mit zunehmendem Einsatz dieser Mittel Hinweise auf ihre nachteiligen Auswirkungen sichtbar., Der vorliegenden übersicht soll bei der Diskussion der oben genannten Themen, mit Schwerpunkt auf den Ergebnissen der KLASSE, der KRAFT und Studien.

NSAIDs gehören zu den weltweit am häufigsten verwendeten Medikamenten. Sie hemmen COX, ein Schlüsselenzym im Arachidonsäurestoffwechsel. Das COX-Enzym katalysiert die ersten Schritte bei der Umwandlung von Arachidonsäure in verschiedene Eicosanoide, einschließlich Prostaglandine (PGs) und Thromboxane. Ein wichtiger Faktor, der ihre Verwendung einschränkt, ist die GI-Toxizität, die von leichter Dyspepsie über Magengeschwüre bis hin zu Perforationen und Blutungen reicht., Dies resultiert aus einer NSAID-induzierten Störung der schützenden Aktivitäten von PGE2 und Prostacyclin, die durch COX in der Magenschleimhaut gebildet werden.

1990 entdeckten Fu und Kollegen ein neuartiges COX-Protein in Monozyten, das durch Interleukin stimuliert wurde, und ein Jahr später identifizierten Kujubu und Kollegen ein Gen mit beträchtlicher Homologie zu COX-1. Weitere Untersuchungen zeigten, dass dieses neuartige COX-2-Protein ein induzierbares Enzym mit erhöhter Entzündungsexpression war. Auf der anderen Seite wurde COX-1 als „natürliches“ Enzym bezeichnet, weil es konstitutiv mit relativ allgegenwärtiger Anwesenheit exprimiert wurde., Es wurde auch als Hauptquelle für zytoprotektive PGs in der Magenschleimhaut erkannt. Da die herkömmlichen NSAIDs sowohl COX-1 als auch COX-2 hemmten, wurde postuliert, dass die Wirksamkeit von NSAIDs (die auf die COX-2-Hemmung zurückzuführen sind) ohne GI-Toxizität (aufgrund der COX-1-Hemmung) erreicht werden könnte.

Diese Erkenntnis entfachte die Bemühungen der pharmazeutischen Industrie, durch selektive Hemmung von COX-2 ein sicheres NSAID herzustellen, und diese Wirkstoffklasse (Celecoxib und Rofecoxib) wurde 1999 eingeführt., Bis Oktober 2000 hatten Celecoxib und Rofecoxib allein in den USA einen Umsatz von mehr als 3 Milliarden US-Dollar und ein Verschreibungsvolumen von mehr als 100 Millionen für den 12-Monats-Zeitraum, der im Juli 2000 endete. Darüber hinaus stieg der Umsatz von Celecoxib allein von 2623 Millionen US-Dollar im Jahr 2000 auf 3114 Millionen US-Dollar im Jahr 2001. Der größte Teil der Anerkennung für diese mehr als 80% ige Umsatzsteigerung könnte auf eine weit verbreitete Studie zurückgeführt werden-KLASSE, veröffentlicht in JAMA im Jahr 2000., Die Auswirkungen der Studie abgeleitet werden kann aus der Tatsache, dass etwa 30.000 Nachdrucke der KLASSE wurden gekauft, von dem Verleger, und es Stand mehr als 10-mal so Häufig wie jede andere Artikel in der gleichen Ausgabe veröffentlicht. Nicht weniger einflussreich war eine weitere Studie, VIGOR, eine Doppelblindstudie, die in 301 Zentren in 22 Ländern durchgeführt wurde. Beide Studien kamen zu dem Schluss, dass COX-2-Inhibitoren mit signifikant weniger Nebenwirkungen assoziiert waren als herkömmliche NSAIDs.

Waren diese Schlussfolgerungen gerechtfertigt?, Sind die COX-2-Hemmer im Sicherheitsprofil den älteren NSAIDs wirklich überlegen? Die aktuelle Übersicht fasst das nachteilige Wirkungsprofil von COX-2-Inhibitoren zusammen, da COX-2-Inhibitoren mit ihrer zunehmenden Verwendung mehr Nebenwirkungen (ADRs) zugeschrieben werden.