Dozent: In diesem Video werden wir uns Beta-Lactam-Antibiotika ansehen. Lactame sind technisch Amide, unterscheiden sich jedoch von typischen Amiden. Schauen wir uns zuerst ein typisches Amid an. Wir wissen, dass das einsame Elektronenpaar auf Stickstoff nicht auf den Stickstoff lokalisiert ist, es ist delokalisiert, esbeteiligt sich an der Resonanz. Wenn wir die Resonanzstruktur für ein Amid zeichnen, erhält dieser obere Sauerstoff hier eine negative formelle Ladung, und es wäre eine Doppelbindung zwischen dem Kohlenstoff und den Nitrogenen. Lassen Sie mich weitermachen und in unseren Gruppen zeichnen., Das würde die Nitrogena plus eine formelle Ladung geben. Wenn wir uns die Resonanzstruktur auf der rechten Seite ansehen und wir über den Hybridisierungszustand von Stickstoff in dieser Resonanzstruktur nachdenkenobviously Sp2 hybridisiert hier, was darauf hinweist, dass der Stickstoff planar ist. In einem idealen Amid ergibt der planare Stickstoff die beste Überlappung der Orbitale. Dadurch kann dieses einsame Elektronenpaar delokalisiert werden, was die Elektronenempfindlichkeit um unseren Carbonylkohlenstoff erhöht, so dass unser Carbonylkohlenstoff weniger elektrophil und daher weniger reaktiv ist. Wir sagten, das ist der Grund, warum Amides hier im Allgemeinen unreaktiv sind., Das ist ein ideales Amid. Es gibt ein spezielles in Penicillin, ein Amid in einem Ring, das wir Lactam nennen. Schauen wir uns die Allgemeinenstruktur für Penicillin hier oder ein Penicillin-Derivat an, weil Sie das Derivat ändern könntendurch Ändern der R-Gruppe. Sie könnten sich in Amoxicillin oder Ampicillin oder ähnliches verwandeln. Auf der Suche nach unserem Lactam-Ring ist es ein Amid in einem Ring, und wir können sehen, dass hier unser Lactam ist. Wenn wir dieses Lactam klassifizieren wollten, ist der Kohlenstoff neben Thecarbonyl der Alpha-Kohlenstoff. Der Kohlenstoff daneben ist der Beta-Kohlenstoff,und dann schlagen wir den Stickstoff., Deshalb nennen wir es einen Beta-Lactam-Ring. Während des Zweiten Weltkriegs gab es große Anstrengungen, Penicillin zu synthetisieren. Chemiker wussten nicht genaustruktur, aber offensichtlich, wenn Sie es schaffen könnten, wäre es eine große Hilfe in der Kriegsanstrengung. Es war bekannt, dass Penicillin leicht in Säure oder in Base hydrolysiert wurde, und so dachten einige Chemiker, dass ein Lactam-Ring nicht vorhanden sein könnte, weil es so starke Resonanz in Amiden gibt, dass es die Reaktivität verringern sollte, und es sollte nicht so unruhig sein, es zu hydrolysieren. Andere Chemiker wie R. B., Woodward favorisierte die Beta-Lactam-Struktur, und natürlich bestätigten diese Chemiker, dass sie korrekt waren. Woodward dachte, dass dieses interessante Arrangement in Penicillinvon diesen beiden Ringen, Lass mich weitermachen und dir diese beiden Ringe hier zeigen. Wir haben einen vierköpfigen Ring, das ist unser Beta-Lactam, und dann haben wir, wenn wir über diesen Ring nachdenken, einen fünfköpfigen Ring. Es ist ein verschmolzenes Vier-Fünf-Ring-System. Wenn Sie sich die Modellstruktur ansehen, von der ich hier links ein Foto gemacht habe, können Sie sehen, dass dieses verschmolzene Vier-Fünf-Ringsystem verhindert, dass Thenitrogen planar ist., Lassen Sie mich weitermachen und einige dieser Atome hier hervorheben. Dieses blaue Atom ist der Stickstoff. Dann können wir sehen, dass unsere carbonyls hier auf der linken Seite, und dann gibt es ourfused vier fünf Ring-System. Wenn Sie über diesen Stickstoff nachdenken und sich diese Geometrie hier ansehen, können Sie sehen,dass diese Bindung nach oben geht, diese Bindung ein wenig nach oben. Dies ist definitiv kein Planarnitrogen hier, und weil es nicht planar ist, wirst du nicht die gleiche Art von Resonanzstabilisierung bekommen, über die wir hier gesprochen haben., Der Stickstoff kann nicht soviel Elektronendichte an unseren Carbonylkohlenstoff spenden, weil dieses verwundete Vier-Fünf-Ring-System, die Orbitale überlappen sich nicht gut genug. Da unser Carbonylkohlenstoff nicht so viel Elektronendichte hat, wird dieser Carbonylkohlenstoff teilweise positiver, elektrophiler und daher reaktiver. Das ist einer der Gründe, warum sich dieses Beta-Lactam als leicht hydrolysierbar herausstellte. Ein weiterer Grund, warum Thibeta-Lactam brechen kann, ist die Ringbelastung oder Winkelbelastung. Schauen wir uns dieses verschmolzene Vier-Fünf-Ring-System noch einmal an., Lassen Sie mich weitermachen und Schwarz verwenden, damit wir sehen können, wovon wir hier sprechen. Hier ist unser Beta-Lactam, ich ziehe es hier rein. Sie können den Stickstoff dort in Blau sehen. Unser vierköpfiger Ring. Wenn wir über den Hybridisierungszustand von nachdenken, sagen wir, dieser Kohlenstoff hier, dieser Kohlenstoff ist an Fouratoms gebunden, er ist Sp3 hybridisiert. Der ideale Bindungswinkel für hybridisierten Kohlenstoff beträgt 109,5 Grad, das ist ideal. Wir können sehen, dass wir in dieser Situation alles andere als ideal sind. Ich bin mir nicht sicher, was genau es ist, aber es ist definitiv weniger als 109.5., Wenn wir darüber nachdenken, könnte das Quadrat näher an 90 Grad liegen, irgendwo da drin. Ein Bindungswinkel von etwas über 90 Grad, oder irgendwo in der Nähe, ich bin sicher, es ist nicht genau 90 Grad, ist eine Abweichung von thisideal Bindungswinkel von 109,5. Je mehr man davon abweicht, desto mehr Belastung gibt es, das nennt man Ringbelastung oder Winkelbelastung. Wenn Sie ein Modellset anfertigen, können Sie tatsächlich spüren, wie sich diese Bindungen biegen,und dies gibt Ihnen eine Vorstellung von der Belastung, die vorhanden ist, und macht dieses Modell so, dass Sie diese Winkelspannung tatsächlich fühlen können., Der beste Weg, um diese Belastung zu lindern, wäre, den Ring zu brechen, youcould hydrolyze Ihr Amid. Du könntest hier den Ring durchbrechen und du könntest sehen, dass ich das hier auf der rechten Seite gezogen habe. Wir haben unser Amid hydrolysiert,wir haben diesen Winkel entlastet. Wenn man jetzt den Winkel betrachtet, hat sich dieser Winkel erhöht, er ist nicht mehr irgendwo um 90, er ist definitiv erhöht, er ist näher an unseren ursprünglichen Bindungswinkel von 109,5 gekommen. Das ist die Idee von anglestrain oder ring strain., Das Öffnen des Rings verringert die Belastung und bringt den Bond-Winkel näher an den Idealwert heran, wenn wir nur an diesen Kohlenstoff denken, der zum Beispiel Sp3 hybridisiert wird. Wir haben diese beiden Faktoren, die den Beta-Lactam-Ring sehr reaktiv machen. Das eine ist, dass es nicht so viel Resonanz gibt, und das andere ist Ringbelastung. Die beiden Dinge kombiniert, um diese extrem reaktiv zu machen. Werfen wir einen Blick auf DIEMECHANISMUS der Wirkung von Penicillin., Hier haben wir unser Penicillin-Derivat und hier haben wir das Peptidase-Enzym Thetrans, ein Enzym in Bakterien, das zum Aufbau der Zellwände dieser Bakterien verwendet wird. Dies ist das aktive Enzym hier, und wir können sehen, dass das Activeenzym ein OH darauf hat. Dieses OH wird als Nukleophile fungieren, und es wird unseren Carbonylkohlenstoff hier auf unserem Beta-Lactam-Ring angreifen. Wir wissen, dass dieser Carbonylcarbon elektrophiler ist als für die meisten Amide, und wir wissen auch, dass es hier eine signifikante Ringor-Winkelbelastung gibt., Das ist eigentlich der reaktive Teil unserer penicillin-Derivat Molekül. Das Nukleophile greift das Elektrophil an, und diese Elektronik wird auf Ihren Sauerstoff abkicken. Wenn Sie dann das Carbonyl reformieren, bewegen sich diese Elektronen zurück, um das Carbonyl zu reformieren, wodurch diese Elektronen auf den Stickstoff abfließen. Dies ist so ziemlich nur eine nukleophile Acylsubstitutionsmethode. Wir werden das Amid brechen und das Produkt hier kaufen. Was würde passieren? Nun, lassen Sie mich einige dieser Atome hervorheben, denen Sowe folgen kann. Dieser Sauerstoff hier ist dieser Sauerstoff., Und dieser Kohlenstoff hier ist dieser Kohlenstoff hier. Wir haben die Bindung zwischen Kohlenstoff und Stickstoff gebrochen. Das wäre dieser Stickstoff hier drüben, lass mich weitermachen und ihn umkreisen. Und dieser Stickstoff nahm dabei ein Proton auf. Der Punkt ist, dass wir jetzt das Enzym deaktiviert haben. Dies ist jetzt ein deaktiviertes Enzym. Es gibt nicht mehr diese kostenlose OH hier. Wenn es deaktiviert ist, kann es keine Zellwände für die Bakterien bauen, und wenn die Bakterien keine Zellwände bauen können, bedeutet das, dass unser Immunsystem jede Art von bakterieller Infektion ohne eine Zellwand abwehren kann., Dies ist die Idee dahinter, wie Beta-Lactam-Antibiotika wie Penicillin funktionieren. Sie verhindern, dass das Bakterium Zellwände baut, und dann kann unser Immunsystem den Rest erledigen. Es kommt alles darauf an, über die Chemie dieses Beta-Lactam-Rings nachzudenken.