Im Oktober 2004 gab die Federal Drug Administration (FDA) eine „Black-Box“ – Label-Warnung heraus, die darauf hinweist, dass die Verwendung bestimmter Antidepressiva zur Behandlung schwerer depressiver Störungen (MDD) bei Jugendlichen das Risiko von Suizidgedanken und-verhaltensweisen erhöhen kann., Die Warnung kam kurz nachdem das britische Gegenstück der FDA, die Medicines and Healthcare Products Regulatory Agency (MHRA), zu dem Schluss kam, dass selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRIs) mit Ausnahme von Fluoxetin (Prozac) nicht zur Behandlung von Jugendlichen mit schweren depressiven Störungen angewendet werden sollten.

Die Empfehlung der MHRA aus dem Jahr 2003, die auf einem Bericht der Expertenarbeitsgruppe des Ausschusses für Arzneimittelsicherheit basiert, besagt, dass SSRIs mit Ausnahme von Fluoxetin in randomisierten klinischen Studien nicht als wirksam befunden wurden ., Darüber hinaus stellte die Gruppe ein erhöhtes Risiko für suizidales Verhalten bei jugendlichen Patienten fest, die mit SSRIs behandelt wurden, und beurteilte, dass das Gleichgewicht von Risiken und Nutzen die Verwendung von SSRIs bei Jugendlichen mit MDD nicht begünstigte. Nur Fluoxetin zeigte signifikante therapeutische Vorteile; Fluvoxamin (Luvox) fehlten Beweise, um eine Kosten-Nutzen-Analyse zu rechtfertigen.

Die Untersuchung der MHRA zur Sicherheit von SSRIs bei der Behandlung von Jugendlichen mit schweren depressiven Störungen erfolgte serendipitär., Bei der Bewertung des Antrags von GlaxoSmithKline auf Genehmigung der Anwendung von Paroxetin (Paxil) zur Behandlung von Jugendlichen mit Zwangsstörungen (OCD) und sozialer Angststörung forderte die MHRA alle Daten an, einschließlich unveröffentlichter Studien von GlaxoSmithKline. Eine Untersuchung der Daten zeigte, dass die Rate der Suizidversuche bei jugendlichen Patienten, die Paroxetin für MDD einnahmen, höher war als in der placebokontrollierten Gruppe . Die MHRA leitete daraufhin eine umfassendere Untersuchung der Sicherheit von SSRIs ein und forderte alle Daten von Pharmaunternehmen an., Es war diese Metaanalyse der neu entdeckten Beweise, die die Expertenarbeitsgruppe zu ihrer Empfehlung führte . Als Reaktion auf die Empfehlung der MHRA leitete die FDA eine eigene Untersuchung ein, um festzustellen, ob bei pädiatrischen Patienten mit MDD, die mit SSRIs behandelt wurden, ein erhöhtes Suizidrisiko bestand .

Ein signifikanter Unterschied zwischen der FDA-Studie und der MHRA bestand darin, dass die FDA eine unabhängige Neuklassifizierung der Suizidalität durchführte., Da die ursprünglichen Studien den Zusammenhang zwischen SSRIs und suizidalem Verhalten nicht explizit untersuchten, war die FDA besorgt, dass die Daten keine konsistenten Suizidalitätsmessungen in allen Studien verwendeten. Eine Gruppe von 10 von der Columbia University organisierten pädiatrischen Suicidologen führte eine unabhängige und blinde Umklassifizierung durch. Die Schlussfolgerung dieser Metaanalyse unter Verwendung der neu klassifizierten Daten war, dass die Verwendung aller Antidepressiva das Suizidalitätsrisiko bei pädiatrischen Patienten mit MDD erhöhte ., Infolgedessen gab die FDA eine Blackbox-Warnung für die neun Antidepressiva Citalopram (Celexa), Fluvoxamin (Luvox), Paroxetin (Paxil), Fluoxetin (Prozac), Sertralin (Zoloft), Venlafaxin (Effexor), Mirtazapin (Remeron), Nefazodon (Serzone) und Bupropion (Wellbutrin) heraus.

Die Black Box ist die schwerste Warnung, die die FDA auf ein Medikament setzen kann, das kurz vor einem völligen Verbot steht. Der fett gedruckte Text erscheint am Anfang der Packungsbeilage, die jedem Rezept beiliegt, und warnt davor, dass die Anwendung von Antidepressiva bei Kindern und Jugendlichen das Suizidrisiko erhöhen kann., Es zeigt auch, dass mit Ausnahme von Fluoxetin für MDD und OCD und Sertralin und Fluvoxamin für OCD Antidepressiva für pädiatrische Patienten nicht zugelassen sind. Black-Box-Warnungen verbieten auch die Verbreitung von „Erinnerungsanzeigen“ (d. H. Anzeigen, in denen die Namen der Medikamente, aber nicht ihre Indikationen erwähnt werden). Zusammen mit einer Black-Box-Warnung begleitet ein Patientenmedikamentenführer jedes Rezept oder jede Nachfüllung für ein Antidepressivum . Der Leitfaden warnt davor, dass das Suizidrisiko eines Kindes oder Jugendlichen durch die Einnahme von Antidepressiva zur Behandlung von MDD zunehmen kann., Im Mai 2006 erweiterte die FDA die Warnung um 36 Antidepressiva und erhöhte das Alter potenziell gefährdeter Patienten von 18 auf 24 .

Evidenz

Die Hauptschwierigkeit, mit der die FDA konfrontiert war, bestand darin, zu bestimmen, welche Gesundheitspolitik in Ermangelung solider Beweise zu verabschieden ist; zuverlässige und konsistente Daten zu den Auswirkungen von Antidepressiva, insbesondere in Bezug auf Suizidalität, auf pädiatrische Patienten mit MDD waren und sind weiterhin knapp.,

Obwohl die Metaanalyse der von Arzneimittelherstellern gelieferten Daten der FDA zeigt, dass das Suizidalitätsrisiko für die 9 Antidepressiva in MDD-Studien 1,37 (Citalopram) bis 8,84 (Extended Release Venlafaxin) mal höher war als für das Placebo, zeigen eine Reihe anderer Studien unterschiedliche Ergebnisse . In einer ökologischen Studie, in der die Selbstmordraten mit den Verschreibungsraten von Antidepressiva auf Bezirksebene in den USA verglichen wurden, stellten die Forscher fest, dass höhere Verschreibungsraten für Antidepressiva mit niedrigeren Selbstmordraten bei Kindern korrelierten ., Eine weitere populationsbasierte Studie zum Suizidrisiko während der Anfangsphase der Antidepressivum-Behandlung bei 65.103 Patienten (nicht auf Kinder beschränkt) zeigte kein erhöhtes Suizidrisiko oder Suizidversuche, die zu einem Krankenhausaufenthalt führten . In jüngerer Zeit ergab eine Metaanalyse, dass die Anwendung von Fluoxetin zur Behandlung von pädiatrischen Patienten mit MDD das Suizidalitätsrisiko weder erhöhte noch signifikant verringerte .,

Zusätzlich zu den unbekannten Kosten eines erhöhten Suizidalitätsrisikos gibt es widersprüchliche Beweise für die Wirksamkeit von Antidepressiva bei der Behandlung von pädiatrischen Patienten mit schweren depressiven Störungen. Die FDA genehmigte Fluoxetin für pädiatrische MDD-Behandlung, und eine Reihe von Studien bieten unterstützende Beweise . Dennoch zeigte eine Studie zu Sertralin—einem von der FDA nicht zugelassenen Medikament zur Behandlung von Depressionen bei Kindern—, dass es Placebos in einer randomisierten klinischen Studie übertraf .,

Mit begrenzten Beweisen muss die FDA feststellen, ob der therapeutische Nutzen von Antidepressiva zur Behandlung von pädiatrischen MDD die Kosten eines offensichtlich erhöhten Suizidrisikos überwiegt. Das Dilemma ist scharf: Nichts zu tun, könnte Jugendliche und Kinder, die Antidepressiva einnehmen, einem erhöhten Suizidrisiko für möglicherweise magere therapeutische Vorteile aussetzen, aber eine vorzeitige Warnung vor der Gefahr von Antidepressiva könnte auch die dringend benötigte Behandlung für Patienten mit pädiatrischen schweren depressiven Störungen entmutigen.,

In der Tat zeigen zwei kürzlich durchgeführte Studien einige Bedenken hinsichtlich der Blackbox-Warnung der FDA zu Antidepressiva. Ein Hauptziel der Einführung der Etikettenwarnung war es, eine bessere Überwachung für pädiatrische Patienten in den Anfangsstadien der Antidepressivumbehandlung sicherzustellen. In einer Nachkriegsstudie stellten die Forscher fest, dass die Häufigkeit des Kontakts zwischen Patienten und Klinikern nicht zunahm .

Noch besorgniserregender ist die Möglichkeit, dass die Warnung der FDA zu einem unvorhergesehenen Rückgang sowohl bei Depressionsdiagnosen als auch bei Behandlungen geführt haben könnte., In einer Studie aus dem Jahr 2009 berichteten die Forscher, dass zwischen 2004 (dem Jahr des Auftretens der Blackbox-Warnung) und 2007 die Zahl der bundesweit diagnostizierten MDD-Fälle im Gegensatz zu Projektionen, die auf historischen Daten basierten, erheblich zurückging . Die Warnung betraf möglicherweise nicht nur pädiatrische Fälle, sondern wirkte sich auch auf erwachsene und geriatrische Fälle aus.

Dieselbe Studie stellte auch fest, dass, während die Verwendung von Antidepressiva zur Behandlung schwerer depressiver Störungen abgenommen hatte, keine entsprechende Zunahme der Ersatzbehandlungen stattgefunden hatte., Es scheint, dass Patienten jeden Alters mit MDD seltener mit der Krankheit diagnostiziert werden und seit Einführung der Blackbox-Warnung seltener adäquate Behandlungen erhalten. Darüber hinaus zeigt eine kürzlich durchgeführte Untersuchung der Selbstmorddaten von Teenagern des National Center for Injury and Prevention and Control, dass entgegen dem Abwärtstrend vor 2003 die Mortalität aufgrund von Selbstmord bei Teenagern zwischen 2003 und 2005 signifikant gestiegen ist ., Obwohl man keinen kausalen Zusammenhang zwischen der Einführung der Blackbox-Warnung und der Zunahme der Selbstmorde von Teenagern nicht sicher ziehen kann, werfen die Daten ernsthafte Bedenken hinsichtlich unbeabsichtigter Folgen der FDA-Warnung auf.

Analyse

Man kann die Weisheit der Entscheidung der FDA in Frage stellen, eine Blackbox-Warnung auf der Grundlage begrenzter Beweise sowohl über das Suizidrisiko als auch über die Wirksamkeit von Antidepressiva bei der Behandlung von MDD auszustellen., Die substanziellere politische Frage ist, was eine Regulierungsbehörde tun sollte, wenn eine dringende politische Entscheidung ohne Qualitätsnachweise getroffen werden muss .

In seiner Verteidigung des Theismus argumentiert der amerikanische Philosoph William James im Willen zu glauben, dass Entscheidungen nicht immer auf der Grundlage von Beweisen getroffen werden müssen . In der Tat wäre es unter bestimmten Umständen nicht irrational, Entscheidungen zu treffen, wenn keine Belege vorliegen., Für James müssen die Umstände, die es rechtfertigen, Entscheidungen zu treffen, die nicht auf Beweisen beruhen, drei Bedingungen erfüllen: Sie müssen leben, gezwungen und bedeutsam sein. Eine lebende Entscheidung ist eine, in der entweder Wahl oder Hypothese eine Berufung enthält, jedoch klein. Eine erzwungene Entscheidung ist eine Entscheidung, die nicht vermieden werden kann. James schlägt vor, dass der Imperativ, „zwischen dem Ausgehen mit oder ohne Regenschirm zu wählen“, keine erzwungene Entscheidung ist; Man kann einfach vermeiden, eine Entscheidung zu treffen, indem man nicht ausgeht. Eine logisch erschöpfende Disjunktion wie „entweder ein Theist sein oder nicht“ erzwingt eine Entscheidung., Schließlich ist eine bedeutsame Entscheidung eine, die einen erheblichen Anteil mit sich bringt.

Das Dilemma der FDA erfüllte alle drei Bedingungen. Es wurde in dem Sinne gelebt, dass eine breite Palette von Kosten-Nutzen-Ergebnissen bei der Verschreibung von Antidepressiva an pädiatrische Patienten mit MDD angesichts eines nahezu vollständigen Evidenzvakuums plausibel waren. Nach James ‚ Ansicht der pragmatischen Argumentation würde der Mangel an Evidenzunterstützung bedeuten, dass der Glaube für und der Glaube gegen die Verwendung von Antidepressiva zur sicheren Behandlung von pädiatrischen MDD-Patienten gleichermaßen rational waren., Warnen oder nicht warnen stellt ein logisch erschöpfendes Dilemma dar. Auch die FDA hätte die Entscheidung nicht vermeiden können. Schließlich waren die Einsätze auf der Entscheidung offensichtlich hoch.

Die FDA sah sich einem Dilemma gegenüber, in dem es epistemisch vertretbar war, eine nicht auf Fakten basierende Entscheidung zu treffen. Aber war seine Entscheidung moralisch vertretbar? Durch eine öffentliche Empfehlung untergrub die FDA die Evidenzneutralität in der Zweckmäßigkeit der Behandlung von pädiatrischen MDD mit Antidepressiva. Die Warnung wird nun an sich zu „Beweisen“, obwohl die Entscheidung der FDA nicht evidenzbasiert war.,

Ein moralisch bevorzugter Weg könnte gewesen sein, den Mangel an Beweisen klar darzustellen und die Rationalität jeder Wahl zu wiederholen. Die Möglichkeit, Einzelpersonen zu erlauben, ihre eigenen Entscheidungen zu treffen, zeigt den Respekt vor mehreren rationalen Optionen in einem Kontext beweislicher Knappheit.