Al(NO3)3 · 9H2O katalysiert effizient die Dreikomponenten-Biginelli-Reaktion zwischen einem Aldehyd, einer β-Dicarbonyl-Verbindung und Harnstoff oder Thiourea in Reflux-Ethanol und lösungsmittelfreien (SF) Bedingungen, um die entsprechenden dihydropyrimidinone in hohen Erträgen. Die Vorteile dieses Verfahrens umfassen das einfache Verfahren, den umweltfreundlichen Prozess und die geringen Kosten des Lewis-Säure-Katalysators.

1., Einleitung

1893 berichtete der italienische Chemiker Pietro Biginelli über eine Zykondensationsreaktion zwischen Ethylacetoacetat, Benzaldehyd und Harnstoff, um ein heterocyclisches System von 3,4-Dihydropyrimidinonen (DHPMs) zu erhalten, das als Biginelli-Reaktion bekannt ist . Dihydropyrimidinone zeigen bekanntermaßen eine breite Palette biologischer Aktivitäten wie antivirale, antitumorale und antibakterielle und entzündungshemmende Aktivitäten . Darüber hinaus haben sich diese Verbindungen als potenzielle Kalziumkanalblocker herausgestellt, die blutdrucksenkend sind ., Darüber hinaus wird Pyrimidin-Einheit in vielen marinen Naturprodukten einschließlich Batzelladin Alkaloide gefunden, die gefunden wurden, um HIVgp-120-CD4-Hemmer zu sein . Daher zieht die Biginelli-Reaktion weiterhin die Aufmerksamkeit von organischen Chemikern auf sich, die daran interessiert sind, mildere und effizientere Verfahren für die Synthese von Dihydropyrimidinonen zu finden . Synthetische Strategien für den Dihydropyrimidinonkern beinhalten sowohl Ein-Topf-als auch mehrstufige Ansätze ., Gegenwärtig sind mehrere allgemeine Verfahren zur Herstellung von Dihydropyrimidinonen bekannt, wobei verschiedene Lewis-und Protinsäuren wie BF3·OEt2 , ZrCl4 , Sc(OTf)3 , Zeolithe , SbCl3 , CuCl2·2H2O-Trichlorisocyanursäure (TCCA) , RuCl3 , Kieselsäure (SSA) und 1,3-Dichlorid-5,5-Dimethylhydantoin (DCDMH) verwendet werden . Einige dieser Verfahren leiden jedoch unter Nachteilen wie unbefriedigenden Erträgen, umständlichen Produktisolationsverfahren und Umweltverschmutzung.,

Daher besteht noch Bedarf an vielseitigen, einfachen und umweltfreundlichen Verfahren, bei denen unter milderen und praxisnahen Bedingungen DHPMs gebildet werden können.

2. Experimentelle

2.1. Allgemeine

Chemikalien wurden von Merck, Aldrich und Acros gekauft und ohne weitere Reinigung verwendet. Alle Erträge beziehen sich auf isolierte Produkte. Die Reinheitsbestimmung der Substrate und die Reaktionsüberwachung wurden von einer Dünnschichtchromatographie (TLC) begleitet und unter ultraviolettem (UV) Licht visualisiert., Schmelzpunkte wurden mit elektrothermalen 9100 Instrument in offenen Kapillaren bestimmt und sind unkorrigiert. Alle Verbindungen sind gut bekannt und wurden durch Vergleich der spektroskopischen Daten mit denen der authentischen Proben identifiziert.

2.2. Typische Reaktion für die Synthese von Biginelli-Verbindungen in refluxierendem Ethanol

2.3. Typische Reaktion für die Synthese von Biginelli-Verbindungen unter lösungsmittelfreien Bedingungen

3., Ergebnisse und Diskussion

In Fortsetzung unserer Arbeit zur Entwicklung nützlicher synthetischer Methoden haben wir beobachtet, dass Aluminiumnitrat ein wirksamer Katalysator für die Synthese von Biginelli-Verbindungen ist (Abbildung 1). Als Modellreaktion begannen wir, die Dreikomponenten-Aluminiumnitrat-katalysierte Biginelli-Kondensation zu untersuchen, indem wir die Bedingungen untersuchten, die für die Reaktion mit Benzaldehyd, Harnstoff und Ethylacetat erforderlich sind, um das entsprechende 3,4-Dihydropyrimidinon in refluxierendem Ethanol zu erhalten.,

Zunächst richteten wir unsere Aufmerksamkeit auf die entsprechende Konzentration von Aluminiumnitrat (Tabelle 1). In der ersten Stufe haben wir die Modellreaktion in Abwesenheit eines Katalysators (Eintrag 1, Tabelle 1) durchgeführt, bei dem die Produktausbeute vernachlässigbar war., Danach wählten wir 5 mol% Aluminiumnitrat aus, um die Modellreaktion zu katalysieren, und fanden heraus, dass das gewünschte 3,4-Dihydropyridinon in 70% Ausbeute erhalten wurde. Die Reaktion funktionierte gut, wenn die Menge an Al(NO3)3·9H2O von 10 auf 15 mol% erhöht wurde, aber 15 Mol% von Al (NO3)3·9H2O die höchste Ausbeute ergab und eine größere Menge an Katalysator die Ausbeuten nicht in größerem Maße verbesserte.,tr>

Entry Catalyst amount (mol%) Yield (%) 1 0 Negligible 2 5 70 3 10 85 4 15 92 aAll reactions were carried out with 2 mmol of benzaldehyde, 2 mmol ethyl acetoacetate, and 3 mmol urea in 5 mL of ethanol in the presence of different amount of aluminum nitrate in ethanol under reflux condition for 7 h.,

Nach Untersuchung des Einflusses der Katalysatormenge auf die Reaktionsausbeute wurden verschiedene Lösungsmittel wie CH3CN, EtOH, MeOH, Aceton, CHCl3, EtOH/H2O (1 : 1) und H2O getestet und mit lösungsmittelfreien Bedingungen verglichen (Tabelle 2)., Wie aus Tabelle 2 hervorgeht, ergab Ethanol unter den verschiedenen Lösungsmitteln die höchste Ausbeute (Tabelle 2, Eintrag 2), während Wasser bei der mit Aluminiumnitrat katalysierten Biginelli-Reaktion keine guten Ergebnisse lieferte (Tabelle 2, Eintrag 7). Auch die Zugabe der katalytischen Menge an Natriumdodecylsulfat (SDS) verbesserte nur die Produktausbeute um bis zu 5%. Darüber hinaus bereiteten wir Al(DS)3 durch Reaktion von Aluminiumnitrat mit SDS gemäß dem gemeldeten Verfahren vor und verwendeten es als Katalysator bei der Modellreaktion in Wasser als Lösungsmittel unter der Rückflussbedingung, aber Al(DS)3 verbesserte die Reaktionsausbeute in unserer Hand nicht., Wir identifizierten schließlich Ethanol als das effizienteste Lösungsmittel für Aluminiumnitrat-katalysierte Biginelli-Reaktion. Um die Vielseitigkeit sowie die Kapazität unserer Methode zu untersuchen, wurden die Reaktionen unter lösungsmittelfreien Bedingungen untersucht.

Unter lösungsmittelfreien Bedingungen nahm die Ausbeute zu und die Reaktionszeit nahm ab (Tabelle 2, Eintrag 12). Außerdem wurden bei niedriger Temperatur und langen Reaktionszeiten nur kleinere Mengen der gewünschten Produkte erhalten (Tabelle 3, Eintrag 1).,

Nach der Optimierung der Reaktionsbedingungen ermöglichten verschiedene aromatische Aldehyde, die entweder elektronenfreisetzende oder elektronenentnehmende Substituenten in den Ortho -, Meta-und Para-Positionen trugen, eine gute bis ausgezeichnete Ausbeute der Produkte sowohl unter Rückflussethanol-als auch unter lösungsmittelfreien Bedingungen. Ein wichtiges Merkmal dieses Verfahrens ist, dass trotz des hohen Oxidationspotentials von Aluminiumnitrat funktionelle Gruppen wie Ether und Hydroxy unter den Reaktionsbedingungen überleben., Ähnlich erfolgreich wurde Thiourea eingesetzt, um die entsprechenden 3,4-Dihydropyrimidin-2(1H)-thione bereitzustellen, die auch hinsichtlich ihrer biologischen Aktivität von Interesse sind (Tabelle 4, Einträge 3, 8) .

Wir können eine bessere Schlussfolgerung ziehen, indem wir die Leistung der vorliegenden Arbeit mit einigen anderen jüngsten Berichten vergleichen, die in der Literatur verfügbar sind, wie in Tabelle 5 dargestellt.

Der Mechanismus der Biginelli-Reaktion wurde gründlich untersucht . Laut Kappe wird angenommen, dass der erste Schritt des Mechanismus die Kondensation zwischen Aldehyd und Harnstoff ist., Das erzeugte Iminium-Zwischenprodukt wirkt als Elektrophil für die nukleophile Zugabe des Ketoester-Enols, und das Ketoncarbonyl des resultierenden Addukts wird mit dem Harnstoff NH2 kondensiert, um das zyklisierte Produkt zu erhalten (Abbildung 2).

4. Schlussfolgerungen

Zusammenfassend liefert das vorliegende Verfahren eine effiziente und verbesserte Modifikation der Biginelli-Reaktion., Milde Reaktionsbedingungen, einfache Bedienung und einfache Aufarbeitung, gute bis ausgezeichnete Ausbeuten, billiger und ungiftiger Katalysator und kurze Reaktionszeiten (unter lösungsmittelfreien Bedingungen) zeichnen dieses neue Verfahren aus.

Danksagungen

Die Autoren würdigen die finanzielle Unterstützung, die der Forschungsrat der Universität Semnan für diese Forschungsarbeit erhalten hat. Sie würdigen auch Professor Mohammad Ali Zolfigol und Professor Ardeshir Khazaei für ihre großzügige Unterstützung.