los inmunomoduladores son medicamentos que debilitan el sistema inmunitario del cuerpo. El sistema inmunitario está compuesto por células inmunitarias y las proteínas que estas células producen. Estas células y proteínas sirven para defender el cuerpo contra bacterias dañinas, virus, hongos y otros invasores extraños. La activación del sistema inmune causa inflamación dentro de los tejidos donde se produce la activación., (La inflamación es, de hecho, un mecanismo importante para defender el cuerpo utilizado por el sistema inmunológico.) Normalmente, el sistema inmunológico se activa solo cuando el cuerpo está expuesto a invasores dañinos. Sin embargo, en pacientes con enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa, el sistema inmunitario se activa de forma anormal y crónica en ausencia de cualquier invasor conocido. Los inmunomoduladores disminuyen la inflamación de los tejidos al reducir la población de células inmunitarias y / o al interferir con su producción de proteínas que promueven la activación inmunitaria y la inflamación., En general, los beneficios de controlar la colitis ulcerosa moderada a grave superan los riesgos de infección debido a una inmunidad debilitada. Ejemplos de inmunomoduladores incluyen azatioprina (Imuran), 6-mercaptopurina (6-MP, Purinetol), ciclosporina (Sandimmune) y metotrexato (Rheumatrex, Trexall).

La azatioprina (Imuran) y la 6-MP (Purinetol)

La azatioprina y la 6-mercaptopurina (6-MP) son medicamentos que debilitan la inmunidad del cuerpo al reducir la población de una clase de células inmunitarias llamadas linfocitos. Azatioprina y 6-MP están relacionados químicamente., Específicamente, La azatioprina se convierte en 6-MP dentro del cuerpo. En dosis altas, estos dos fármacos han sido útiles en la prevención del rechazo de los órganos trasplantados y en el tratamiento de la leucemia. En dosis bajas, se han utilizado durante muchos años para tratar a pacientes con enfermedad de Crohn moderada a grave y colitis ulcerosa.

La azatioprina y la 6-MP son cada vez más reconocidas por los médicos como medicamentos valiosos en el tratamiento de la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa. Alrededor del 70% de los pacientes con enfermedad moderada a grave se beneficiarán de estos medicamentos., Sin embargo, debido al inicio lento de la acción y al potencial de efectos secundarios, 6-MP y azatioprina se utilizan principalmente en las siguientes situaciones:

• Pacientes con colitis ulcerosa y enfermedad de Crohn que no responden a los corticosteroides.
• Pacientes que están experimentando efectos secundarios indeseables relacionados con corticosteroides.
• Pacientes que son dependientes de corticosteroides y no pueden interrumpirlos sin desarrollar recaídas.,

cuando se añaden azatioprina y 6-MP a los corticosteroides en el tratamiento de pacientes con colitis ulcerosa que no responden a los corticosteroides solos, puede haber una mejor respuesta o dosis más pequeñas y ciclos más cortos de corticosteroides pueden ser eficaces. Algunos pacientes pueden interrumpir el tratamiento con corticosteroides sin experimentar recaídas. La capacidad de reducir los requisitos de corticosteroides ha ganado 6-MP y azatioprina su reputación como medicamentos» ahorradores de esteroides».,

en pacientes con colitis ulcerosa grave que sufren recaídas frecuentes, el 5-ASA puede no ser suficiente, y se necesitarán azatioprina y 6-MP más potentes para mantener las remisiones. En las dosis utilizadas para tratar la colitis ulcerosa y la enfermedad de Crohn, los efectos secundarios a largo plazo de La azatioprina y 6-MP son menos graves que los corticosteroides orales a largo plazo o los ciclos repetidos de corticosteroides orales.

¿Cuáles son los efectos secundarios de 6-MP y azatioprina?,

Los efectos secundarios de 6-MP y azatioprina incluyen una mayor vulnerabilidad a las infecciones, inflamación del hígado (hepatitis) y páncreas, (pancreatitis) y toxicidad de la médula ósea (interfiriendo con la formación de células que circulan en la sangre).

el objetivo del tratamiento con 6-MP y azatioprina es debilitar el sistema inmune del cuerpo para disminuir la intensidad de la inflamación en los intestinos; sin embargo, debilitar el sistema inmune aumenta la vulnerabilidad del paciente a las infecciones., Por ejemplo, en un grupo de pacientes con enfermedad de Crohn grave que no respondía a las dosis estándar de azatioprina, aumentar la dosis de azatioprina ayudó a controlar la enfermedad, pero dos pacientes desarrollaron infección por citomegalovirus (CMV). Por lo general, el CMV infecta a las personas con sistemas inmunitarios debilitados, como los pacientes con SIDA o cáncer, especialmente si están recibiendo quimioterapia, lo que debilita aún más el sistema inmunitario.

La azatioprina y la inflamación inducida por 6-MP del hígado (hepatitis) y el páncreas (pancreatitis) son raras., La Pancreatitis generalmente causa dolor abdominal severo y, a veces, vómitos. La Pancreatitis debida a 6-MP o azatioprina ocurre en un pequeño porcentaje de pacientes, generalmente durante las primeras semanas de tratamiento. Los pacientes que desarrollan pancreatitis no deben recibir ninguno de estos dos medicamentos de nuevo.

azatioprina y 6-MP también suprimen la médula ósea. La médula ósea es donde se producen los glóbulos rojos, los glóbulos blancos y las plaquetas., En realidad, una ligera reducción en el recuento de glóbulos blancos durante el tratamiento es deseable, ya que indica que la dosis de 6-MP o azatioprina es lo suficientemente alta como para tener un efecto; sin embargo, los recuentos de glóbulos rojos o blancos excesivamente bajos indican toxicidad en la médula ósea. Por lo tanto, los pacientes con 6-MP y azatioprina deben tener recuentos sanguíneos periódicos (generalmente cada dos semanas inicialmente y luego cada 3 meses durante el mantenimiento) para monitorear el efecto de los medicamentos en su médula ósea.

6-MP puede reducir el conteo de espermatozoides en los hombres., Cuando las parejas de pacientes varones en 6-MP conciben, hay una mayor incidencia de abortos espontáneos y sangrado vaginal. También hay dificultades respiratorias en el recién nacido. Por lo tanto, se recomienda que, siempre que sea posible, los pacientes varones interrumpan el tratamiento con 6-MP y azatioprina durante tres meses antes de intentar concebir.

Los pacientes que reciben dosis altas de azatioprina a largo plazo para prevenir el rechazo del riñón después de un trasplante de riñón tienen un mayor riesgo de desarrollar linfoma, una enfermedad maligna de las células linfáticas., No hay evidencia en la actualidad de que el uso a largo plazo de azatioprina y 6-MP en las dosis bajas utilizadas en la EII aumente el riesgo de linfoma, leucemia u otras neoplasias malignas.

otros problemas en el uso de 6-MP

Un problema con 6-MP y azatioprina es su lento inicio de acción. Por lo general, el beneficio total de estos medicamentos no se realiza durante tres meses o más. Durante este tiempo, los corticosteroides con frecuencia tienen que mantenerse en niveles altos para controlar la inflamación.

la razón de este lento inicio de acción se debe en parte a la forma en que los médicos recetan 6-MP., Por lo general, 6-MP se inicia en una dosis de 50 mg al día. El conteo sanguíneo se revisa dos semanas después. Si el recuento de glóbulos blancos (específicamente el recuento de linfocitos) no se reduce, la dosis se incrementa. Este enfoque cauteloso y gradual ayuda a prevenir la toxicidad grave de la médula ósea y el hígado, pero también retrasa los beneficios del medicamento.

Los estudios han demostrado que la administración temprana de dosis más altas de 6-MP puede acelerar el beneficio de 6-MP sin aumentar la toxicidad en la mayoría de los pacientes, pero algunos pacientes desarrollan toxicidad grave en la médula ósea. Por lo tanto, la dosis de 6-MP tiene que ser individualizada., Los científicos ahora creen que la vulnerabilidad de un individuo a la toxicidad de 6-MP se hereda genéticamente. Se pueden realizar análisis de sangre para identificar a aquellos individuos con mayor vulnerabilidad a la toxicidad de 6-MP. En estos individuos, se pueden usar dosis iniciales más bajas. También se pueden realizar análisis de sangre para medir los niveles de ciertos subproductos de 6-MP. Los niveles de estos subproductos en la sangre ayudan a los médicos a determinar más rápidamente si la dosis de 6-MP es adecuada para el paciente.,

TPMT genética y seguridad de La azatioprina y 6-MP

azatioprina se convierte en 6-MP en el cuerpo, y 6-MP luego se convierte parcialmente en otros productos químicos por una enzima llamada tiopurina metiltransferasa (TPMT). Estas sustancias químicas luego se eliminan del cuerpo. La actividad del TPMT que determina la capacidad de convertir 6-MP en otros productos químicos está determinada genéticamente, y aproximadamente el 10% de la población en los Estados Unidos ha reducido o ausente la actividad del TPMT., En este 10% de los pacientes, la 6-MP y otra sustancia química relacionada (6-tioguanina o 6-TG) se acumulan y son tóxicas para la médula ósea donde se producen las células sanguíneas. Por lo tanto, cuando se administran dosis normales de azatioprina o 6-MP, estos pacientes con actividad TPMT reducida o ausente pueden desarrollar recuentos de glóbulos blancos seriamente bajos durante períodos prolongados de tiempo, exponiéndolos a infecciones graves que amenazan la vida.

La administración de alimentos y medicamentos ahora recomienda que los médicos comprueben los niveles de TPMT antes de comenzar el tratamiento con azatioprina o 6-MP., Los pacientes que tienen genes asociados con la actividad de TPMT reducida o ausente se tratan con medicamentos alternativos o se prescriben dosis sustancialmente más bajas que las normales de 6-MP o azatioprina.

Una palabra de precaución está en orden, sin embargo. Tener genes TPMT normales no es garantía contra la toxicidad de La azatioprina o 6-MP. En raras ocasiones, un paciente con genes TPMT normales puede desarrollar toxicidad grave en la médula ósea y un recuento bajo de glóbulos blancos, incluso con dosis normales de 6-MP o azatioprina., Además, con niveles normales de actividad TPMT, toxicidad hepática, otro efecto tóxico de 6-MP, todavía puede ocurrir. Por lo tanto, todos los pacientes que toman 6-MP o azatioprina (independientemente de la genética de TPMT) deben ser monitoreados de cerca por un médico que ordenará recuentos sanguíneos periódicos y pruebas de enzimas hepáticas durante el tiempo que se tome el medicamento.

otra nota de Precaución: El alopurinol (Zyloprim), utilizado en el tratamiento de altos niveles de ácidos úricos en sangre y gota, puede inducir toxicidad en la médula ósea cuando se usa junto con azatioprina o 6-MP. Esto ocurre porque alopurinol reduce la actividad TMPT., La combinación de la actividad de TMPT genéticamente reducida y una mayor reducción de la actividad de TMPT por el alopurinol aumenta en gran medida el riesgo de toxicidad en la médula ósea.,

niveles de metabolitos de 6-MP

Además de monitorear los recuentos de células sanguíneas y las pruebas hepáticas, los médicos también pueden medir los niveles sanguíneos de los productos químicos que se forman a partir de 6-MP (metabolitos de 6-MP), lo que puede ser útil en varias situaciones como:

1. si la enfermedad de un paciente no responde a las dosis estándar de 6-MP o azatioprina y sus niveles de metabolitos sanguíneos de 6-MP son bajos, se debe verificar el cumplimiento y, si es satisfactorio, la dosis de 6-MP o azatioprina puede aumentar.,
2. si la enfermedad de un paciente no responde al tratamiento y sus niveles de metabolito sanguíneo de 6-MP son muy bajos, lo más probable es que no esté tomando su medicamento. La falta de respuesta en este caso se debe al incumplimiento del paciente.

¿Cuánto tiempo pueden continuar los pacientes con 6-MP?

Los pacientes se han mantenido con 6-MP o azatioprina durante años sin ningún efecto secundario importante a largo plazo. Sus médicos, sin embargo, deben vigilar de cerca a sus pacientes en 6-MP a largo plazo., Hay datos que sugieren que los pacientes en mantenimiento a largo plazo con 6-MP o azatioprina tienen mejores resultados que aquellos que dejan de tomar estos medicamentos. Aquellos que dejan de tomar 6-MP o azatioprina son más propensos a experimentar recaídas, más propensos a necesitar corticosteroides o someterse a cirugía.

metotrexato

El metotrexato (Rheumatrex, Trexall) es un medicamento inmunomodulador y antiinflamatorio. El metotrexato se ha utilizado durante muchos años en el tratamiento de la artritis reumatoide grave y la psoriasis., Ha sido útil en el tratamiento de pacientes con enfermedad de Crohn moderada a grave que no responden a 6-MP y azatioprina o son intolerantes a estos dos medicamentos. El metotrexato también puede ser eficaz en pacientes con colitis ulcerosa de moderada a grave que no responden a corticosteroides o 6-MP y azatioprina. Se puede administrar por vía oral o mediante inyecciones semanales debajo de la piel o en los músculos. Se absorbe de forma más fiable con las inyecciones.,

una complicación importante del metotrexato es el desarrollo de cirrosis hepática cuando el medicamento se administra durante un período prolongado de tiempo (años). El riesgo de daño hepático es mayor en pacientes que también abusan del alcohol o tienen obesidad mórbida (grave). En general, se recomiendan biopsias hepáticas periódicas para un paciente que ha recibido una dosis acumulada (total) de metotrexato de 1,5 gramos o más.

otros efectos secundarios del metotrexato incluyen recuentos bajos de glóbulos blancos e inflamación de los pulmones.

El metotrexato no debe utilizarse durante el embarazo.,

ciclosporina

La ciclosporina (Sandimmune) es un potente inmunosupresor utilizado en la prevención del rechazo de órganos después de un trasplante, por ejemplo, del hígado. También se ha utilizado para tratar a pacientes con colitis ulcerosa severa y enfermedad de Crohn. Debido a la aprobación de infliximab (Remicade) para el tratamiento de la enfermedad de Crohn grave, la ciclosporina probablemente se utilizará principalmente en la colitis ulcerosa grave. La ciclosporina es útil en la colitis ulcerosa fulminante y en pacientes gravemente enfermos que no responden a los corticosteroides sistémicos., Administrada por vía intravenosa, la ciclosporina puede ser muy eficaz para controlar rápidamente la colitis grave y evitar o retrasar la cirugía.

La ciclosporina también está disponible como medicamento oral, pero la tasa de recaída con la ciclosporina oral es alta. Por lo tanto, la ciclosporina parece más útil cuando se administra por vía intravenosa en situaciones agudas.

Los efectos secundarios de la ciclosporina incluyen presión arterial alta, deterioro de la función renal y sensaciones de hormigueo en las extremidades. Los efectos secundarios más graves incluyen shock anafiláctico y convulsiones.,

Infliximab (Remicade)

Infliximab (Remicade) es un anticuerpo que se une a una proteína llamada factor de necrosis tumoral alfa (TNF-alfa). El TNF-alfa es una de las proteínas producidas por las células inmunitarias durante la activación del sistema inmunitario. El TNF-alfa, a su vez, estimula a otras células del sistema inmune para producir y liberar otras proteínas que promueven la inflamación. En la enfermedad de Crohn y en la colitis ulcerosa, hay producción continua de TNF-alfa como parte de la activación inmune., Infliximab, al unirse al TNF-alfa, bloquea su actividad y al hacerlo disminuye la inflamación.

Infliximab, un anticuerpo contra el TNF-alfa, es producido por el sistema inmunitario de los ratones después de que se les inyecta TNF-alfa humano. El anticuerpo del ratón entonces se modifica para que parezca más un anticuerpo humano, y este anticuerpo modificado es infliximab. Tales modificaciones son necesarias para disminuir la probabilidad de reacciones alérgicas cuando el anticuerpo se administra a los seres humanos. Infliximab se administra mediante perfusión intravenosa durante dos horas., Se monitoriza a los pacientes durante toda la perfusión para detectar efectos adversos.

Infliximab se ha utilizado eficazmente durante muchos años para el tratamiento de la enfermedad de Crohn de moderada a grave que no respondía a corticosteroides o inmunomoduladores. En los pacientes con enfermedad de Crohn, la mayoría experimentó una mejoría de su enfermedad después de una perfusión de infliximab. Algunos pacientes notaron mejoría en los síntomas a los pocos días de la perfusión. La mayoría de los pacientes experimentaron mejoría en dos semanas. En los pacientes que responden a infliximab, las mejoras en los síntomas pueden ser dramáticas., Además, puede haber una curación impresionantemente rápida de las úlceras y la inflamación en los intestinos después de una sola infusión.

solo en los últimos años infliximab también se ha utilizado para tratar las UCs graves. En un estudio de más de 700 pacientes con CUCI moderada a grave, por ejemplo, se encontró que infliximab era más eficaz que el placebo para inducir y mantener la remisión.

Infliximab se administra típicamente para inducir la remisión en tres dosis-en el tiempo cero y luego dos semanas y cuatro semanas más tarde. Después de que se alcanza la remisión, las dosis de mantenimiento se pueden administrar cada dos meses.,

efectos secundarios de infliximab

Infliximab, generalmente, es bien tolerado. Ha habido informes raros de efectos secundarios durante las infusiones, incluyendo dolor en el pecho, dificultad para respirar y náuseas. Estos efectos normalmente se resuelven espontáneamente en cuestión de minutos si se interrumpe la perfusión. Otros efectos adversos comunicados con frecuencia incluyen dolor de cabeza e infección del tracto respiratorio superior.

Infliximab, al igual que los inmunomoduladores, aumenta el riesgo de infección. Se han notificado un caso de colitis por salmonella y varios casos de neumonía con el uso de infliximab., También se han notificado casos de tuberculosis (TB) después del uso de infliximab.

debido a que infliximab es en parte una proteína de ratón, puede inducir una reacción inmune cuando se administra a humanos, especialmente con perfusiones repetidas. Además de los efectos secundarios que ocurren mientras se administra la infusión, los pacientes también pueden desarrollar una «reacción alérgica retardada» que ocurre 7-10 días después de recibir el infliximab. Este tipo de reacción puede causar síntomas similares a los de la gripe con fiebre, dolor articular e hinchazón, y un empeoramiento de los síntomas de la enfermedad de Crohn., Puede ser grave, y si ocurre, se debe contactar a un médico. Paradójicamente, aquellos pacientes que reciben perfusiones más frecuentes de Remicade tienen menos probabilidades de desarrollar este tipo de reacción retardada en comparación con aquellos pacientes que reciben perfusiones separadas por intervalos largos (6-12 meses).

hay algunos informes de empeoramiento de la cardiopatía en pacientes que han recibido Remicade. El mecanismo preciso y el papel de infliximab en el desarrollo de este efecto secundario no está claro., Como precaución, las personas con enfermedad cardíaca deben informar a su médico de esta afección antes de recibir infliximab.

se han notificado casos raros de daño a los nervios, como neuritis óptica (inflamación del nervio del ojo) y neuropatía motora (daño a los nervios que controlan los músculos).

también ha habido informes raros de pacientes que desarrollan colitis viral (citomegalovirus y virus del herpes simple) mientras toman medicamentos inmunosupresores. Estas infecciones virales pueden imitar un brote de colitis ulcerosa y sugerir erróneamente resistencia a la terapia., Antes de aumentar la dosis o cambiar el medicamento que se usa para tratar la colitis ulcerosa, los pacientes deben someterse a una evaluación exhaustiva que incluya una sigmoidoscopia flexible o una colonoscopia limitada con biopsias para ayudar a hacer el diagnóstico de colitis viral.

precauciones con infliximab

Infliximab puede agravar y causar la propagación de una infección existente. Por lo tanto, no debe administrarse a pacientes con neumonía, infección del tracto urinario o absceso (acumulación localizada de pus).

ahora se recomienda que los pacientes la prueba de TB antes de recibir infliximab., Los pacientes que previamente tuvieron TB deben informar a su médico de esto antes de que reciban infliximab.

Infliximab puede causar la diseminación de células cancerosas; por lo tanto, no se debe administrar a pacientes con cáncer.

los efectos de infliximab en el feto no se conocen, aunque la literatura sugiere que este medicamento es SEGURO para que las mujeres continúen hasta la semana 32 del embarazo. En ese momento, el riesgo de exposición del feto a este medicamento por transferencia placentaria aumenta., Infliximab está listado como un fármaco de categoría B para el embarazo por la FDA (lo que significa que no ha habido toxicidad humana documentada).

debido a que infliximab es en parte una proteína de ratón, algunos pacientes pueden desarrollar anticuerpos contra infliximab con perfusiones repetidas. El desarrollo de estos anticuerpos puede disminuir la eficacia del medicamento. Las posibilidades de desarrollar estos anticuerpos pueden disminuir por el uso concomitante de 6-MP y corticosteroides., Hay estudios en curso en pacientes que han perdido su respuesta inicial a infliximab para determinar si la medición de los títulos de anticuerpos será útil para guiar el tratamiento posterior. Los resultados de estos estudios aún no están disponibles.

mientras que infliximab representa una nueva clase emocionante de medicamentos en la lucha contra la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa, se requiere precaución debido a los efectos secundarios potencialmente graves. Los médicos están usando infliximab en la colitis ulcerosa moderada a grave que no responde a otros medicamentos.,

otras terapias biológicas en desarrollo

Adalimumab

Adalimumab es un fármaco anti-TNF similar a infliximab. Disminuye la inflamación al bloquear el factor de necrosis tumoral (TNF-alfa). A diferencia de infliximab, adalimumab es un anticuerpo anti-TNF totalmente humanizado que no contiene proteína de ratón y, por lo tanto, podría causar menos reacción inmunitaria. Adalimumab se administra por vía subcutánea (debajo de la piel) en lugar de por vía intravenosa, como en el caso de infliximab.,

los reumatólogos han estado usando adalimumab para tratar la inflamación de las articulaciones en pacientes con artritis reumatoide, artritis psoriásica y espondilitis anquilosante. También fue aprobado por la FDA en 2007 para el tratamiento de la enfermedad de Crohn activa de moderada a grave. Aunque no fue aprobado formalmente por la FDA para el tratamiento de la colitis ulcerosa, algunos estudios han demostrado que tiene cierta eficacia en el tratamiento de pacientes con colitis ulcerosa que son refractarios o han perdido su respuesta a infliximab., Se requerirá más información antes de recomendar esto como terapia estándar.

Visilizumab (anticuerpo anti-CD3)

Visilizumab es un anticuerpo humanizado que se une específicamente a las células T humanas que expresan CD3, lo que inhibe la actividad de las células. (Las células T que expresan CD3 forman parte del sistema inmunitario y parecen desempeñar un papel importante en la promoción de la inflamación de la colitis ulcerosa.). En un estudio abierto de fase 1 que evaluó la seguridad y tolerabilidad de este medicamento, 32 sujetos recibieron visilizumab., Los resultados mostraron que 84% de estos pacientes alcanzaron una respuesta clínica al día 30, 41% alcanzaron la remisión clínica y 44% alcanzaron la remisión endoscópica. Los principales efectos secundarios fueron la disminución del recuento de CD4 y los síndromes de liberación de citoquinas (síntomas similares a los de la gripe, etc.), aunque no hubo infecciones graves. Los datos iniciales parecen prometedores, aunque se debe aprender más sobre este medicamento antes de que se pueda usar de forma rutinaria. Este medicamento aún no está aprobado por la FDA para el tratamiento de la colitis ulcerosa.,

bloqueo de la integrina Alfa-4

las integrinas Alfa-4 en la superficie de las células del sistema inmunológico ayudan a las células a salir de la sangre y viajar a los tejidos donde promueven la inflamación. Se han desarrollado anticuerpos contra estas integrinas, para amortiguar la respuesta inflamatoria. El Natalizumab es uno de estos agentes, y en pequeños estudios en pacientes con colitis ulcerosa se ha demostrado que tiene cierta eficacia en la remisión clínica., Otro anticuerpo humanizado más selectivo para el intestino (MLN02) se ha evaluado en ensayos multicéntricos y también se ha encontrado que conduce a la remisión clínica y endoscópica en más pacientes que el placebo. Se deben realizar más estudios para evaluar la eficacia a largo plazo y los efectos secundarios de estos medicamentos. Este medicamento aún no está aprobado por la FDA para el tratamiento de la colitis ulcerosa.