resumen

las cardiopatías infiltrativas son causadas por un grupo heterogéneo de trastornos; la amiloidosis y la sarcoidosis son dos causas frecuentes de infiltración miocárdica, que difieren en el desenlace clínico y biológico y en los problemas de tratamiento. La presencia de niveles elevados de enzima convertidora de angiotensina (ECA) en un paciente con cardiopatía infiltrativa puede aumentar la sospecha de sarcoidosis., Sin embargo, no se menciona el aumento de los niveles de ECA en la amiloidosis sistémica primaria extracerebral. Presentamos dos casos de amiloidosis sistémica primaria, que son Compromiso cardíaco y niveles elevados de ECA.

1. Introducción

Las cardiomiopatías restrictivas (MCR) constituyen un grupo heterogéneo de afecciones del músculo cardíaco caracterizadas por un aumento de la rigidez del miocardio que provoca una disminución del llenado ventricular y del gasto cardíaco., La mayoría de las cardiomiopatías restrictivas son secundarias a un trastorno sistémico como amiloidosis, sarcoidosis, esclerodermia, hemocromatosis, enfermedad cardíaca eosinofílica, infiltración maligna o como resultado de un tratamiento de radiación .

los síntomas de la insuficiencia cardíaca son disnea y baja tolerancia al ejercicio. En el examen físico pueden estar presentes edemas en las piernas, ascitis, hepatomegalia y aumento de la presión venosa central.

los cambios en el electrocardiograma son a menudo inespecíficos., La disfunción diastólica con función sistólica conservada es a menudo la única anomalía ecocardiográfica que se puede observar. La miocardiopatía restrictiva se diagnostica con base en la historia clínica, el examen físico y pruebas, como análisis de sangre, electrocardiograma, radiografía de tórax, ecocardiografía e imágenes por resonancia magnética., Aunque hay algunas características típicas de imágenes de las diversas condiciones que pueden afectar el llenado del corazón bajo la clasificación genérica de cardiomiopatías restrictivas, los hallazgos de imágenes a menudo son inespecíficos y cada condición tiene un espectro de manifestaciones cardíacas desde una participación muy temprana con enfermedad leve y subclínica hasta una apariencia muy severa con hallazgos patológicos enormes. La ecocardiografía es una técnica de imagen multimodal que, cuando se utiliza adecuada y expertamente en su plena capacidad, permite la descripción integral de la afectación cardíaca., Otras técnicas de imagen deben adaptarse a la sospecha clínica percibida: en la mayoría de los casos, se realizará una resonancia magnética cardíaca para confirmar y describir las cardiomiopatías. En raras ocasiones, el diagnóstico definitivo de la etiología requiere biopsia endomiocárdica invasiva, debido a los recientes desarrollos en técnicas de imagen y biopsias de tejidos extracardíacos .

Los altos niveles de enzima convertidora de angiotensina plasmática (ECA) en presencia de una MCR sugieren la existencia de sarcoidosis subyacente ., Sin embargo, los aumentos de ECA plasmática no solo ocurren en esta enfermedad, sino también en otras enfermedades granulomatosas como la tuberculosis, la hepatitis granulomatosa, la lepra, la silicosis y la asbestosis e incluso en personas sanas.

reportamos dos pacientes con MCR, en los que se presentaron altos niveles de ECA plasmática; el diagnóstico final en ambos casos fue amiloidosis cardíaca como manifestación clínica de amiloidosis sistémica primaria asociada a la sobreproducción de cadenas ligeras de inmunoglobulina.

2., Caso 1

una mujer de 57 años fue evaluada por dolor torácico isquémico asociado a hipertrofia ventricular izquierda con espesor asimétrico y disfunción diastólica sugestiva de miocardiopatía infiltrativa. La paciente sufría de hipertensión durante 27 años desde su segundo embarazo y de hipotiroidismo primario debido a tiroiditis de Hashimoto, y fue diagnosticada de miocardiopatía hipertensiva hace dos años. Le recetaron furosemida, aspirina, atorvastatina, enalapril, atenolol y Levotiroxina., El examen físico fue normal excepto por la presencia de estertores en ambos segmentos basales pulmonares y edema maleolar bilateral.

Todos los estudios complementarios fueron normales incluyendo hemograma, coagulación, metabolismo del hierro y funciones renal, hepática y tiroidea. Los marcadores tumorales, la serología del anticuerpo citoplasmático antineutrófilo (ANCA), el anticuerpo antinuclear (ANA), el factor reumatoide (FR), La microglobulina β2 y la velocidad de sedimentación eritrocitaria (VSG) también fueron normales. Los niveles de péptido B-natriurético y de ECA fueron elevados, el segundo con un valor de 112 UI / L., El proteinograma sérico y las inmunoglobulinas proteicas fueron normales, pero la banda monoclonal de IgGλ se detectó mediante electroforesis de inmunofijación. Los niveles de cadenas ligeras kappa-lambda en orina fueron elevados (: 124 mg/L, κ: 137,5 mg/L). Se encontró Proteinuria de 2.500 mg por día.

el electrocardiograma registró una disminución de la tensión del complejo QRS. La radiografía de tórax mostró cardiomegalia y derrame pleural bilateral leve. La ecocardiografía demostró hipertrofia ventricular izquierda severa y asimétrica, que fue más evidente en los segmentos apical, posterior y anterior., La fracción de eyección fue normal, así como los gradientes de velocidad miocárdica, las válvulas y la función de contractilidad.

se realizó un estudio de resonancia magnética cardíaca que mostró hipertrofia ventricular izquierda y engrosamiento del septo interauricular y la pared libre de la aurícula derecha. Tras la administración de gadolinio se observó un realce difuso, retardado y débil que afectaba a las cuatro cámaras predominantemente en áreas subendocárdicas, hallazgos claramente correlacionados con un proceso infiltrativo y muy sugestivos de amiloidosis cardíaca (Figura 1)., An abdominal sonography showed bilateral kidney enlargement with an adequate corticomedullar differentiation.

(a)

(b)

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(b)

Figure 1

(a) Cardiac MRI shows diffuse infiltration with endomyocardial fibrosis including interatrial septum. Pericardial and pleural effusions demonstrate heart failure., b) patrón difuso y global de realce tardío con gadolinio que coincide con la distribución del amiloide en la histología (también sale del realce en el tabique interauricular).

El diagnóstico etiológico fue alcanzado por biopsia renal. El estudio histopatológico reveló depósitos de amiloide por tinción de rojo Congo y visualización bajo luz polarizada una birrefringencia distintiva de color VERDE MANZANA. Las proteínas Tamm-Horsfall estaban presentes en los túbulos. Lambda fue alto positivo por Inmunoquímica, pero AA amiloide y Kappa fueron negativos en el estudio.,

el diagnóstico final fue amiloidosis sistémica primaria (AL) con afectación cardíaca y renal.

en el primer tratamiento, fue incluida en el programa de trasplante autólogo de células madre (TCM), pero no fue posible debido a la no movilización de células madre hematopoyéticas (HSC) después de plerixafor, por lo que recibió tratamiento con melfalán asociado a terapia con corticosteroides. Debido a complicaciones durante la evolución, sufrió un ictus isquémico en arteria Media cerebral sin déficits neurológicos después de la resolución., A pesar del tratamiento, desarrolló un síndrome nefrótico con función renal normal, y debido a un incremento progresivo de proteinuria, el melfalán fue sustituido por bortezomib después del séptimo ciclo de quimioterapia. En cuanto a la afectación cardíaca, un año después se observó una disfunción progresiva sistólica y diastólica severa por ecocardiografía.

3. Caso 2

Un varón de 64 años fue evaluado por accidente cerebrovascular. La miocardiopatía restrictiva y la neumopatía intersticial fueron descubiertas como hallazgos incidentales en el estudio. Había estado asintomático antes del accidente cerebrovascular., El paciente sufría de hiperlipidemia. Fumaba veinte cigarrillos al día y bebía alcohol ocasionalmente. Sus medicamentos incluían omeprazol y atorvastatina. No tenía alergias conocidas a los medicamentos. El examen físico solo reveló pocos estertores en segmentos basales pulmonares por auscultación pulmonar.

en los estudios complementarios, encontramos una hipoproteinemia ligera, una hipercolesterolemia conocida y niveles altos de ECA (83 UI/L, normal hasta 55 UI/L)., El resto de los estudios séricos fueron normales incluyendo hemograma, funciones renal, hepática y tiroidea, proteínas inmunoglobulinas, cadenas ligeras séricas kappa-lambda, microglobulina beta2, anticuerpos antinucleares y velocidad de sedimentación eritrocitaria (VSG). Se realizaron hemocultivos de incubación prolongada al igual que serología de VIH, VHB, VHC, Brucella y sífilis.

hubo niveles elevados de cadenas ligeras de inmunoglobulina en orina, especialmente cadena ligera lambda (2,8 mg/dL, siendo normal hasta 0,39 mg/dL)., La radiografía de tórax mostró infiltrado intersticial bilateral con líneas Kerley-B y algún grado de hipertensión pulmonar precapilar. Este patrón intersticial fue confirmado en una tomografía computarizada de tórax de alta resolución que sugirió sarcoidosis tipo III o amiloidosis sistémica como la mayoría de los diagnósticos plausibles. La ecocardiografía reveló hipertrofia del ventrículo izquierdo con fracción de eyección normal. La resonancia magnética cardiaca mostró un patrón restrictivo con cardiomiopatía infiltrativa difusa expresada por un gran espesor de pared de ambos ventrículos con una distribución subendocárdica predominante.,

como se sospechaba una enfermedad infiltrativa sistémica, se realizó una biopsia abdominal subcutánea plana, siendo normal. A continuación, se decidió realizar una biopsia bronquial mediante broncoscopia con lavado broncoalveolar, que se tiñó y cultivó para excluir las infecciones por Pneumocystis jirovecii y micobacterias. El estudio patológico identificó depósitos extracelulares de amiloide por tinción de color rojo Congo y visualización bajo luz polarizada donde los depósitos de amiloide producen una birrefringencia distintiva de color VERDE MANZANA (Figura 2)., La determinación de ácido para-aminosalicílico (PAS) y amiloide AA en la muestra fue negativa. Entonces, el diagnóstico fue amiloidosis sistémica AL.

se realizó un TACM, previo acondicionamiento con melfalán (140 mg/m2 en dos dosis un día), que no fue lo suficientemente eficaz (niveles elevados persistentes de cadenas ligeras de inmunoglobulina en orina). El paciente sufrió una insuficiencia cardíaca congestiva (ICC) y una mucositis leve como efectos secundarios, que se resolvieron con tratamiento farmacológico.

luego, fue seguido por tratamiento con bortezomib y prednisona, sin melfalán., El paciente ha recibido seis ciclos de este tratamiento, obteniendo respuesta completa con desaparición de cadenas ligeras de inmunoglobulina en orina. Durante estos ciclos, el paciente ha sufrido múltiples episodios de ICC, predominantemente a la derecha, que han sido tratados con furosemida. Actualmente, se está evaluando la posibilidad de un trasplante cardiaco, debido a la miocardiopatía infiltrativa con ICC sintomática.

4., Discusión

nuestros dos pacientes presentaron sospecha de enfermedad infiltrativa sistémica que afectaba al corazón con signos, síntomas y resultados de pruebas compatibles tanto con amiloidosis como con sarcoidosis. En el primer caso, el paciente sufría de dolor torácico isquémico con ventrículo izquierdo hipertrófico en ecocardiografía, y descubrimos un síndrome nefrótico en las pruebas realizadas. En el segundo caso, el paciente estaba asintomático pero presentaba un patrón de enfermedad pulmonar intersticial en radiografía de tórax y ventrículo izquierdo hipertrófico en ecocardiografía como hallazgos incidentales., Ambos tenían niveles elevados de ECA sérica, que eran compatibles con sarcoidosis, pero en ambos se encontraron niveles elevados de cadenas ligeras de inmunoglobulina en orina, lo que condujo a la sospecha de amiloidosis AL. El diagnóstico final de ambos casos requirió biopsias de tejido extracardíaco (biopsia renal en el caso 1 y biopsia bronquial en el caso 2), lo que resultó en el diagnóstico definitivo de amiloidosis AL.

RCM no ha aceptado uniformemente los criterios diagnósticos. A diferencia de otras miocardiopatías, la MCR es una clasificación funcional., Las características anatómicas clásicas de RCM son ventrículo izquierdo pequeño con dilatación auricular marcada y función sistólica normal. Las características fisiopatológicas son las de mayor llenado ventricular y presiones con un patrón de descenso y meseta en trazas de presiones diastólicas tempranas . Los MCR se diagnostican con base en la historia clínica, el examen físico, el análisis de sangre, el electrocardiograma, la radiografía de tórax, la ecocardiografía y la resonancia magnética cardíaca., Estos dos últimos estudios complementarios y las biopsias de tejidos extracardíacos suelen ser suficientes para diagnosticar la etiología de la MCR, por lo que rara vez se realiza una biopsia endomiocárdica invasiva.

la amiloidosis se refiere a una variedad de enfermedades en las que se deposita un material proteico extracelular anormal, insoluble (llamado amiloide) en órganos y tejidos. Esto conduce a la disfunción del órgano donde se encuentra. Hay diferentes formas de amiloidosis., La amiloidosis sistémica primaria (AL) se produce por el depósito de cadenas ligeras de inmunoglobulina (kappa-lambda) derivado de un trastorno monoclonal de la función de las células inmunitarias. Puede afectar todo tipo de tejidos, excepto el sistema nervioso central. El órgano más afectado es el riñón, presentándose en la mayoría de los pacientes como un síndrome nefrótico (como en nuestro caso número 1). El segundo órgano dañado en frecuencia es el corazón, y esto puede ocurrir en el 90% de los pacientes con amiloidosis AL. Se expresa como una MCR, siendo, con mucho, la causa más común de la MCR ., La amiloidosis sistémica reactiva secundaria (amiloidosis AA) se produce por el depósito de una proteína de fase aguda producida en el hígado en enfermedades inflamatorias crónicas. En esta forma de amiloidosis, el compromiso cardíaco es raro, causando menos deterioro estructural y funcional que la amiloidosis AL. El péptido amiloide-β (Aß) se encuentra en las lesiones cerebrales de la enfermedad de Alzheimer que causan una angiopatía amiloide cerebral. Es una forma de amiloidosis localizada (amiloidosis Aß), por lo que no afecta al corazón.

la Sarcoidosis es una enfermedad inflamatoria granulomatosa multisistémica de etiología desconocida., Los granulomas sarcoides aparecen con mayor frecuencia en los pulmones y los ganglios linfáticos, pero prácticamente cualquier órgano puede verse afectado. Los síntomas iniciales frecuentes son tos, fatiga, sudores nocturnos y pérdida de peso, pero aproximadamente la mitad de los pacientes son asintomáticos. El compromiso cardíaco sintomático está presente en 5% de los pacientes, pero los granulomas cardíacos se encuentran en aproximadamente 25% de los estudios de autopsia . Los granulomas sarcoidales producen ECA, que está elevada en el 60% de los pacientes con sarcoidosis . Sin embargo, el valor de los niveles séricos de ECA en el diagnóstico o manejo de la sarcoidosis sigue siendo controvertido., Se han encontrado niveles normales en pacientes con sarcoidosis recientemente diagnosticada, y los niveles elevados de ECA pueden estar presentes en otras enfermedades granulomatosas como tuberculosis, silicosis, lepra, asbestosis y hepatitis granulomatosa. Sin embargo, no hemos encontrado ninguna descripción de los niveles elevados de ECA en la amiloidosis AL. Al menos el 5% de los niveles elevados de ECA no tienen sarcoidosis subyacente, por lo que se debe considerar otro diagnóstico . Los niveles de ECA sérica se han utilizado para monitorear el progreso de la sarcoidosis en respuesta al tratamiento .,

con respecto a la cuestión de la concurrencia de amiloidosis y el aumento de los niveles de ECA, se ha presentado evidencia de scare. Parece que ACE-1 es una de las enzimas que degradan el péptido amiloide-β en el sistema nervioso central, al igual que las enzimas convertidoras de endotelina (ECE 1 y 2), neprilisina, metaloproteinasas de matriz y enzima degradante de insulina (IDE) . La actividad de la ECA-1 se ha incrementado en la enfermedad de Alzheimer en relación directa con la carga amiloide de Aß en el parénquima, lo que aumenta la posibilidad de que los niveles intracerebrales de ECA se regulen al alza como respuesta a la acumulación de Aß en el cerebro ., Pero no hemos encontrado ninguna relación con la amiloidosis AL y los niveles séricos de ECA, y no sabemos si este hecho tendría la misma importancia fisiopatológica que en la amiloidosis Aß. Por lo tanto, la relación fisiopatológica real entre los niveles séricos altos de ECA y la amiloidosis AL es desconocida. Sería muy interesante evaluar con qué frecuencia este hallazgo está presente en pacientes con amiloidosis primaria con el fin de establecer sus vías fisiopatológicas e importancia en el diagnóstico y curso de la enfermedad.,

Después de estos hallazgos y la posible explicación fisiopatológica, sugerimos a los clínicos incluir la amiloidosis sistémica primaria en el diagnóstico diferencial de una sospecha de enfermedad infiltrativa multiorgánica, también cuando se presentan niveles séricos elevados de ECA.,

Abbreviations

Conflict of Interests

The authors have no conflict of interests to report.,

contribución de los autores

todos los autores han contribuido sustancialmente al trabajo.