en octubre de 2004, la Administración Federal de medicamentos (FDA) emitió una advertencia de etiqueta de «caja negra» que indica que el uso de ciertos antidepresivos para tratar el trastorno depresivo mayor (MDD) en adolescentes puede aumentar el riesgo de ideaciones y comportamientos suicidas., La advertencia se produjo poco después de que la contraparte británica de la FDA, la Agencia Reguladora de Medicamentos y productos para la salud (MHRA), concluyera que los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS), con la excepción de fluoxetina (Prozac), no deben usarse para tratar a adolescentes con trastornos depresivos mayores.

la recomendación del MHRA de 2003, basada en un informe del grupo de trabajo de expertos del Comité de seguridad de los medicamentos, afirma que, con la excepción de la fluoxetina, los ISRS no se han encontrado eficaces en ensayos clínicos aleatorizados ., Además, el grupo también observó un aumento del riesgo de conductas suicidas entre los pacientes adolescentes tratados con ISRS y juzgó que el balance de riesgos y beneficios no favorecía el uso de ISRS para adolescentes con MDD. Solo fluoxetina mostró beneficios terapéuticos significativos; fluvoxamina (Luvox) careció de evidencia para justificar cualquier análisis de costo-beneficio.

la investigación del MHRA sobre la seguridad de los ISRS en el tratamiento de adolescentes con trastorno depresivo mayor se produjo por casualidad., Al evaluar la solicitud de GlaxoSmithKline para aprobar el uso de paroxetina (Paxil) para tratar a adolescentes con trastorno obsesivo compulsivo (TOC) y trastorno de ansiedad social, el MHRA solicitó todos los datos, incluidos los ensayos no publicados de GlaxoSmithKline. Un examen de los datos mostró que la tasa de intentos de suicidio fue mayor entre los pacientes adolescentes que tomaron paroxetina para la MDD que entre el grupo controlado con placebo . El MHRA luego lanzó una investigación más amplia sobre la seguridad de los ISRS y solicitó todos los datos de las compañías farmacéuticas., Fue este metaanálisis de las pruebas recién descubiertas lo que llevó al grupo de trabajo de expertos a formular su recomendación . En respuesta a la recomendación del MHRA, la FDA lanzó su propia investigación para determinar si había un mayor riesgo de suicidio entre los pacientes pediátricos con MDD en tratamiento con ISRS .

una diferencia significativa entre el estudio de la FDA y el de la MHRA fue que la FDA llevó a cabo una reclasificación independiente del suicidio., Dado que los ensayos originales no estudiaron explícitamente la conexión entre los ISRS y los comportamientos suicidas, a la FDA le preocupaba que los datos no utilizaran mediciones consistentes de la suicidalidad en todos los ensayos. Un grupo de 10 suicidas pediátricos organizados por la Universidad de Columbia dirigió una reclasificación independiente y ciega. La conclusión de este metanálisis utilizando los datos reclasificados fue que el uso de todos los antidepresivos aumentó los riesgos de suicidio entre los pacientes pediátricos con MDD ., Como resultado, la FDA emitió una advertencia de caja negra para los nueve antidepresivos citalopram (Celexa), fluvoxamina (Luvox), paroxetina (Paxil), fluoxetina (Prozac), Sertralina (Zoloft), venlafaxina (Effexor), mirtazapina (Remeron), nefazodona (Serzone) y bupropión (Wellbutrin).

la caja negra es la advertencia más severa que la FDA puede poner en un medicamento sin una prohibición absoluta. El texto en negrita aparece al principio del prospecto que acompaña a cada prescripción, advirtiendo que el uso de antidepresivos en niños y adolescentes puede aumentar el riesgo de suicidio., También indica que, con las excepciones de fluoxetina para MDD y TOC y sertralina y fluvoxamina para TOC, los antidepresivos no están aprobados para pacientes pediátricos. Las advertencias de la caja negra también prohíben la difusión de» anuncios recordatorios » (es decir, anuncios que mencionan los nombres de las drogas pero no sus indicaciones). Junto con una advertencia de caja negra, una guía de medicamentos para el paciente acompaña cada receta o recarga de un antidepresivo . La guía advierte que el riesgo de suicidio de un niño o adolescente puede aumentar como resultado de tomar antidepresivos para tratar la MDD., En mayo de 2006, la FDA amplió la advertencia para incluir 36 antidepresivos y elevó la edad de los pacientes potencialmente vulnerables de 18 a 24 años .

evidencia

la principal dificultad enfrentada por la FDA fue determinar qué Política de salud pública adoptar en ausencia de evidencia sólida; los datos confiables y consistentes sobre los efectos de los antidepresivos, especialmente con respecto al suicidio, en pacientes pediátricos con MDD fueron y siguen siendo escasos.,

aunque el metanálisis de la FDA de los datos suministrados por los fabricantes farmacéuticos indica que el riesgo de suicidio para los 9 antidepresivos en los ensayos de MDD fue de 1,37 (citalopram) a 8,84 (venlafaxina de liberación prolongada) veces mayor que para el placebo, varios otros estudios muestran resultados diferentes . En un estudio ecológico que comparó las tasas de suicidio con las tasas de prescripción de antidepresivos a nivel de Condado en los Estados Unidos, los investigadores encontraron que las tasas más altas de prescripción de antidepresivos se correlacionaron con tasas más bajas de suicidio entre los niños ., Otro estudio poblacional del riesgo de suicidio durante la fase inicial del tratamiento antidepresivo para 65,103 pacientes (no restringido a niños) no mostró un riesgo elevado de suicidio o intentos de suicidio que condujeron a la hospitalización . Más recientemente, un metanálisis encontró que el uso de fluoxetina para tratar pacientes pediátricos con MDD no aumentó ni disminuyó significativamente el riesgo de suicidio .,

además del costo desconocido del aumento del riesgo de suicidio, hay pruebas contradictorias sobre la eficacia de los antidepresivos en el tratamiento de pacientes pediátricos con trastorno depresivo mayor. La FDA aprobó la fluoxetina para el tratamiento pediátrico de la MDD, y varios estudios ofrecen pruebas de apoyo . Sin embargo, un estudio sobre la sertralina, un medicamento no aprobado por la FDA para tratar la depresión pediátrica, demostró que superó a los placebos en un ensayo clínico aleatorizado .,

con pruebas limitadas, la FDA debe determinar si los beneficios terapéuticos de los antidepresivos para el tratamiento de la MDD pediátrica superan el costo de un riesgo aparentemente elevado de suicidio. El dilema es agudo: no hacer nada podría exponer a los adolescentes y niños que están tomando antidepresivos a un mayor riesgo de suicidio por beneficios terapéuticos posiblemente escasos, pero la advertencia prematura sobre el peligro de los antidepresivos también podría desalentar el tratamiento muy necesario para los pacientes con trastorno depresivo mayor pediátrico.,

de hecho, dos estudios recientes identifican algunas preocupaciones con la advertencia de la caja negra de la FDA sobre los antidepresivos. Un objetivo principal de instituir la advertencia de la etiqueta era asegurar una mayor supervisión para los pacientes pediátricos durante las etapas iniciales del tratamiento antidepresivo. En un estudio posterior a la advertencia, los investigadores descubrieron que la frecuencia de contacto entre los pacientes y los médicos no aumentaba .

aún más preocupante es la posibilidad de que la advertencia de la FDA haya llevado a una disminución imprevista tanto en los diagnósticos como en los tratamientos de depresión., En un estudio de 2009, los investigadores informaron que entre 2004 (el año de la aparición de la advertencia de la caja negra) y 2007, hubo una disminución sustancial en el número de casos de MDD diagnosticados en todo el país, contrariamente a las proyecciones basadas en datos históricos . La advertencia no solo afectó posiblemente a los casos pediátricos, sino que también tuvo un efecto de contagio en los casos adultos y geriátricos.

el mismo estudio también observó que, si bien el uso de antidepresivos para tratar el trastorno depresivo mayor había disminuido, no había habido un aumento correspondiente en los tratamientos sustitutivos., Los pacientes de todas las edades con MDD, al parecer, tienen menos probabilidades de ser diagnosticados con la enfermedad y son menos propensos a recibir tratamientos adecuados desde la introducción de la advertencia de caja negra. Además, un examen reciente de los datos sobre suicidios de adolescentes del Centro Nacional para la prevención y el Control de lesiones muestra que, contrariamente a la tendencia descendente anterior a 2003, hubo un aumento significativo de la mortalidad debida al suicidio de adolescentes entre 2003 y 2005 ., Aunque no se puede establecer con confianza una conexión causal entre la introducción de la advertencia de la caja negra y el aumento de suicidios de adolescentes, los datos plantean serias preocupaciones sobre las consecuencias no deseadas de la advertencia de la FDA.

análisis

uno puede cuestionar la sabiduría de la decisión de la FDA de emitir una advertencia de caja negra sobre la base de Evidencia limitada sobre el riesgo de suicidio y la eficacia de los antidepresivos en el tratamiento de la MDD., La cuestión de política más sustantiva es qué debe hacer un Organismo Regulador cuando se debe tomar una decisión política urgente en ausencia de pruebas de calidad .

en su defensa del teísmo, el filósofo estadounidense William James argumenta en la voluntad de creer que las decisiones no siempre tienen que tomarse sobre la base de la evidencia . De hecho, en algunas circunstancias, no sería irracional tomar decisiones en ausencia de pruebas de apoyo., Para James, las circunstancias que justifican tomar decisiones no basadas en evidencia deben satisfacer tres condiciones: deben ser vivas, forzadas y trascendentales. Una decisión en vida es aquella en la que la elección o la hipótesis contiene alguna apelación, por pequeña que sea. Una decisión forzada es una decisión que no se puede evitar. James sugiere que el imperativo de «elegir entre salir con su paraguas o sin él» no es una decisión forzada; uno simplemente puede evitar tomar una decisión al no salir. Una disyunción lógicamente exhaustiva como» sea o no teísta » obliga a tomar una decisión., Finalmente, una decisión trascendental es aquella que implica un interés significativo.

el dilema que enfrentaba la FDA satisfacía las tres condiciones. Estaba viviendo en el sentido de que una amplia gama de resultados de costo-beneficio de la prescripción de antidepresivos a pacientes pediátricos con MDD eran todos plausibles a la luz de un vacío casi total de evidencia. De acuerdo con la visión de James del razonamiento pragmático, la falta de apoyo probatorio significaría que la creencia a favor y la creencia en contra del uso de antidepresivos para tratar con seguridad a los pacientes pediátricos con MDD eran igualmente racionales., Advertir o no advertir constituye un dilema lógicamente exhaustivo. Tampoco podría LA FDA haber evitado la decisión. Finalmente, las apuestas en la decisión eran obviamente altas.

la FDA se enfrentó a un dilema en el que era epistémicamente defendible tomar una decisión basada en la ausencia de pruebas. ¿Pero su decisión era moralmente defendible? Al hacer una recomendación pública, la FDA socavó la neutralidad de la evidencia en la conveniencia de tratar la MDD pediátrica con antidepresivos. La advertencia ahora se convierte, en sí misma, en «evidencia» a pesar de que la decisión de la FDA no se basó en evidencia.,

una ruta moralmente preferible podría haber sido presentar la falta de evidencia claramente y reiterar la racionalidad de cualquiera de las opciones. Permitir que los individuos tomen sus propias decisiones demuestra un respeto por múltiples opciones racionales en un contexto de escasez de evidencias.