resumen

Al(NO3)3 · 9H2O cataliza eficientemente la reacción de Biginelli de tres componentes entre un aldehído, un compuesto β-dicarbonilo y urea o tiourea en reflujo de etanol y sin disolventes (SF) condiciones para permitir las DIHIDROPIRIMIDINONAS correspondientes en altos rendimientos. Las ventajas de este método incluyen el procedimiento fácil, el proceso respetuoso con el medio ambiente y el bajo costo del catalizador ácido de Lewis.

1., Introducción

en 1893, el químico italiano Pietro Biginelli reportó una reacción de ciclocondensación entre etilacetoacetato, benzaldehído y urea para obtener un sistema heterocíclico de 3,4-dihidropirimidinonas (DHPMs), que se conoce como reacción de Biginelli . Se sabe que las dihidropirimidinonas exhiben una amplia gama de actividades biológicas, como actividades antivirales, antitumorales y antibacterianas andante-inflamatorias . Además, estos compuestos han surgido como potenciales bloqueadores de los canales de calcio, antihipertensivos ., Además, la unidad de pirimidina se encuentra en muchos productos naturales marinos, incluidos los alcaloides de batzelladina, que se han encontrado como inhibidores de HIVgp-120-CD4 . Por lo tanto, la reacción de Biginelli continúa atrayendo la atención de los químicos orgánicos interesados en encontrar procedimientos más suaves y más eficientes para la síntesis de dihidropirimidinonas . Las estrategias sintéticas para el núcleo de dihidropirimidinona implican enfoques de un solo recipiente y de varios pasos ., En la actualidad, se conocen varios métodos generales para la preparación de dihidropirimidinonas, utilizando varios ácidos Lewis y proticos como BF3·OEt2 , ZrCl4 , Sc(OTf)3 , zeolitas , SbCl3 , Ácido tricloroisocianúrico CuCl2·2H2O (TCCA) , rucl3 , ácido sulfúrico de sílice (SSA) y 1,3-dicloro-5,5-dimetilhidantoína (DCDMH) . Sin embargo, algunos de estos procedimientos adolecen de desventajas como rendimientos insatisfactorios, engorrosos procedimientos de aislamiento de productos y contaminación ambiental.,

Por lo tanto, todavía existe la necesidad de procesos versátiles, simples y respetuosos con el medio ambiente mediante los cuales se puedan formar DHPMs en condiciones más suaves y prácticas.

2. Experimental

2.1. Los productos químicos generales

se compraron a las empresas Merck, Aldrich y Acros y se utilizaron sin mayor purificación. Todos los rendimientos se refieren a productos aislados. La determinación de la pureza de los sustratos y el monitoreo de la reacción fueron acompañados por cromatografía de capa delgada (TLC) y visualizados bajo luz ultravioleta (UV)., Los puntos de fusión se determinaron utilizando el instrumento electrotérmico 9100 en capilares abiertos y no se corrigieron. Todos los compuestos son bien conocidos y se identificaron comparando los datos espectroscópicos con los de las muestras auténticas.

2.2. Reacción típica para la síntesis de compuestos Biginelli en Reflujo de etanol

2.3. Reacción típica para la síntesis de compuestos Biginelli en condiciones sin disolventes

3., Resultados y discusión

En continuación de nuestro trabajo en el desarrollo de metodologías sintéticas útiles , hemos observado que el nitrato de aluminio es un catalizador eficaz para la síntesis de compuestos de Biginelli (Figura 1). Como reacción modelo, comenzamos a estudiar la condensación de Biginelli catalizada por nitrato de aluminio de tres componentes examinando las condiciones requeridas para que la reacción que involucra benzaldehído, urea y acetoacetato de etilo pueda producir la 3,4-dihidropirimidinona correspondiente en el reflujo de etanol.,

inicialmente, dirigimos nuestra atención hacia la detección de la concentración adecuada de nitrato de aluminio (tabla 1). En la primera etapa, se llevó a cabo el modelo de reacción en ausencia de catalizador (entrada 1, Tabla 1) para el cual el rendimiento del Producto fue insignificante., Posteriormente, seleccionamos nitrato de aluminio al 5% mol para catalizar la reacción modelo y encontramos que la 3,4-dihidropiridinona deseada se obtuvo en un rendimiento del 70%. La reacción funcionó bien cuando la cantidad de Al(NO3)3·9H2O se incrementó de 10 a 15% mol, pero el 15% mol de Al(NO3)3·9H2O dio el mayor rendimiento, y una mayor cantidad de catalizador no mejoró los rendimientos en mayor medida.,tr>

Entry Catalyst amount (mol%) Yield (%) 1 0 Negligible 2 5 70 3 10 85 4 15 92 aAll reactions were carried out with 2 mmol of benzaldehyde, 2 mmol ethyl acetoacetate, and 3 mmol urea in 5 mL of ethanol in the presence of different amount of aluminum nitrate in ethanol under reflux condition for 7 h.,

después de investigar la influencia de la cantidad de catalizador en el rendimiento de la reacción, se probaron varios disolventes, incluidos CH3CN, EtOH, MeOH, acetona, CHCl3, EtOH/H2O (1 : 1) y H2O, y se compararon con condiciones sin disolventes (Tabla 2)., Como se puede ver en la Tabla 2, entre los diferentes disolventes, el etanol dio el mayor rendimiento (Tabla 2, Entrada 2), mientras que el agua no dio buenos resultados en la reacción de Biginelli catalizada por nitrato de aluminio (Tabla 2, Entrada 7). Además, la adición de una cantidad catalítica de dodecil sulfato de sodio (SDS) solo mejoró el rendimiento del producto hasta un 5%. Además, preparamos Al (DS)3 por reacción de nitrato de aluminio con SDS de acuerdo con el procedimiento reportado y lo usamos como catalizador en el modelo de reacción en agua como solvente bajo la condición de reflujo, pero Al(DS) 3 no mejoró el rendimiento de la reacción en nuestra mano., Finalmente identificamos el etanol como el solvente más eficiente para la reacción Biginelli catalizada por nitrato de aluminio. Para investigar la versatilidad y la capacidad de nuestro método, las reacciones se examinaron en condiciones sin disolventes.

en condiciones libres de disolventes, el rendimiento aumentó y el tiempo de reacción disminuyó (Tabla 2, Entrada 12). Además, a baja temperatura y tiempos de reacción largos solo se obtuvieron cantidades más pequeñas de los productos deseados (Tabla 3, Entrada 1).,

Después de optimizar las condiciones de reacción, varios aldehídos aromáticos que llevan sustituyentes liberadores o retiradores de electrones en las posiciones Orto, meta y para ofrecieron rendimientos Buenos a excelentes de los productos tanto en condiciones de reflujo de etanol como libres de solventes. Una característica importante de este procedimiento es que a pesar del alto potencial oxidante del nitrato de aluminio, grupos funcionales como éteres e hidroxi sobreviven bajo las condiciones de reacción., La tiourea se utilizó con un éxito similar para proporcionar las correspondientes 3,4-dihidropirimidin-2(1h) – tionas que también son de interés con respecto a sus actividades biológicas (tabla 4, entradas 3, 8) .

podemos llegar a una mejor conclusión comparando el desempeño del presente trabajo con algunos otros informes recientes disponibles en la literatura, como se ilustra en la Tabla 5.

el mecanismo de la reacción de Biginelli ha sido investigado a fondo . Según Kappe, el primer paso en el mecanismo se cree que es la condensación entre el aldehído y la urea., El intermedio iminio generado actúa como electrófilo para la adición nucleofílica del cetoéster Enol, y la cetona carbonilo del aducto resultante sufre condensación con la urea NH2 para dar el producto ciclizado (Figura 2).

4. Conclusiones

En conclusión, el presente procedimiento proporciona una modificación eficiente y mejorada de la reacción de Biginelli., Condiciones de reacción suaves, simplicidad operativa y fácil trabajo, rendimientos Buenos a excelentes, catalizador barato y no tóxico, y tiempos de reacción cortos (en condiciones sin disolventes) son características de este nuevo procedimiento.

agradecimientos

los autores agradecen el apoyo financiero recibido para este trabajo de investigación por parte del Consejo de Investigación de la Universidad de Semnan. También reconocen al profesor Mohammad Ali Zolfigol y al profesor Ardeshir Khazaei por su generoso apoyo.