immunmodulatorer är läkemedel som försvagar kroppens immunförsvar. Immunsystemet består av immunceller och de proteiner som dessa celler producerar. Dessa celler och proteiner tjänar till att försvara kroppen mot skadliga bakterier, virus, svampar och andra utländska invaders. Aktivering av immunsystemet orsakar inflammation i vävnaderna där aktiveringen sker., (Inflammation är i själva verket en viktig mekanism för att försvara kroppen som används av immunsystemet.) Normalt aktiveras immunsystemet endast när kroppen utsätts för skadliga invaderare. Hos patienter med Crohns sjukdom och ulcerös kolit är immunsystemet onormalt och kroniskt aktiverat i avsaknad av någon känd invader. Immunmodulatorer minskar vävnadsinflammation genom att minska populationen av immunceller och / eller genom att störa deras produktion av proteiner som främjar immunaktivering och inflammation., Generellt uppväger fördelarna med att kontrollera måttlig till svår ulcerös kolit riskerna för infektion på grund av försvagad immunitet. Exempel på immunmodulatorer inkluderar azatioprin (Imuran), 6-merkaptopurin (6-MP, Purinethol), cyklosporin (Sandimmune) och metotrexat (Rheumatrex, Trexall).

azatioprin (Imuran) och 6-MP (Purinethol)

azatioprin och 6-merkaptopurin (6-MP) är läkemedel som försvagar kroppens immunitet genom att minska befolkningen i en klass av immunceller som kallas lymfocyter. Azatioprin och 6-MP är kemiskt besläktade., Specifikt omvandlas azatioprin till 6-MP inuti kroppen. I höga doser har dessa två läkemedel varit användbara för att förhindra avstötning av transplanterade organ och vid behandling av leukemi. I låga doser har de använts i många år för att behandla patienter med måttlig till svår Crohns sjukdom och ulcerös kolit.

azatioprin och 6-MP erkänns alltmer av läkare som värdefulla läkemedel vid behandling av Crohns sjukdom och ulcerös kolit. Cirka 70% av patienterna med måttlig till svår sjukdom kommer att dra nytta av dessa läkemedel., På grund av den långsamma effekten och risken för biverkningar används emellertid 6-MP och azatioprin huvudsakligen i följande situationer:

• patienter med ulcerös kolit och Crohns sjukdom som inte svarar på kortikosteroider.
• patienter som upplever oönskade kortikosteroidrelaterade biverkningar.
• patienter som är beroende av kortikosteroider och som inte kan avbryta dem utan att utveckla återfall.,

När azatioprin och 6-MP läggs till kortikosteroider vid behandling av patienter med ulcerös kolit som inte svarar på enbart kortikosteroider, kan det finnas ett förbättrat svar eller mindre doser och kortare kortikosteroider kan vara effektiva. Vissa patienter kan avbryta kortikosteroider helt utan att uppleva återfall. Förmågan att minska kortikosteroid krav har tjänat 6-MP och azatioprin deras rykte som” steroid-sparande ” mediciner.,

hos patienter med svår ulcerös kolit som lider av frekventa återfall, kan 5-ASA inte vara tillräcklig, och mer potent azatioprin och 6-MP kommer att vara nödvändiga för att upprätthålla remissioner. I de doser som används för behandling av ulcerös kolit och Crohns sjukdom är de långsiktiga biverkningarna av azatioprin och 6-MP mindre allvarliga än långsiktiga orala kortikosteroider eller upprepade kurser av orala kortikosteroider.

vilka är biverkningarna av 6-MP och azatioprin?,

biverkningar av 6-MP och azatioprin inkluderar ökad sårbarhet för infektioner, inflammation i levern (hepatit) och bukspottkörteln, (pankreatit) och benmärgstoxicitet (förhindrar bildandet av celler som cirkulerar i blodet).

målet med behandling med 6-MP och azatioprin är att försvaga kroppens immunförsvar för att minska intensiteten av inflammation i tarmarna; men försvagning av immunsystemet ökar patientens sårbarhet mot infektioner., Till exempel i en grupp av patienter med svår Crohns sjukdom svarar inte på standarddoser av azatioprin, höjning av dosen av azatioprin hjälpte till att kontrollera sjukdomen, men två patienter utvecklade cytomegalovirus (CMV) infektion. CMV infekterar vanligtvis individer med försvagat immunsystem som patienter med AIDS eller cancer, speciellt om de får kemoterapi, vilket ytterligare försvagar immunsystemet.

azatioprin och 6-MP-inducerad inflammation i levern (hepatit) och bukspottkörteln (pankreatit) är sällsynta., Pankreatit orsakar vanligtvis svår buksmärta och ibland kräkningar. Pankreatit på grund av 6-MP eller azatioprin förekommer hos en liten andel av patienterna, vanligtvis under de första veckorna av behandlingen. Patienter som utvecklar pankreatit bör inte få någon av dessa två mediciner igen.

azatioprin och 6-MP undertrycker också benmärgen. Benmärgen är där röda blodkroppar, vita blodkroppar och blodplättar görs., I själva verket är en liten minskning av antalet vita blodkroppar under behandlingen önskvärt eftersom det indikerar att dosen av 6-MP eller azatioprin är tillräckligt hög för att ha en effekt; men alltför låga röda eller vita blodkroppar indikerar benmärgstoxicitet. Därför bör patienter på 6-MP och azatioprin ha periodiska blodtal (vanligtvis varannan vecka initialt och sedan var tredje månad under underhåll) för att övervaka läkemedlets effekt på benmärgen.

6-MP kan minska spermieantalet hos män., När partners manliga patienter på 6-MP föreställa sig, det finns en högre förekomst av missfall och vaginal blödning. Det finns också andningssvårigheter hos nyfödda. Därför rekommenderas att manliga patienter, när det är möjligt, slutar 6-MP och azatioprin i tre månader innan de försöker bli gravida.

patienter med långvarig, hög dos azatioprin för att förhindra avstötning av njuren efter njurtransplantation har en ökad risk att utveckla lymfom, en malign sjukdom i lymfatiska celler., Det finns för närvarande inga bevis för att långvarig användning av azatioprin och 6-MP i de låga doser som används i IBD ökar risken för lymfom, leukemi eller andra maligniteter.

andra problem vid användning av 6-MP

ett problem med 6-MP och azathioprin är deras långsamma början av åtgärden. Typiskt är den fulla fördelen med dessa läkemedel inte realiserad i tre månader eller längre. Under denna tid måste kortikosteroider ofta bibehållas på höga nivåer för att kontrollera inflammation.

orsaken till denna långsamma inverkan beror delvis på hur läkare föreskriver 6-MP., Vanligtvis startas 6-MP i en dos av 50 mg dagligen. Blodvärdet kontrolleras sedan två veckor senare. Om antalet vita blodkroppar (specifikt lymfocytantalet)inte minskas, ökas dosen. Denna försiktiga, stegvisa tillvägagångssätt hjälper till att förhindra allvarlig benmärg och levertoxicitet, men också förseningar dra nytta av läkemedlet.

studier har visat att en högre dos på 6-MP tidigt kan påskynda nyttan med 6-MP utan ökad toxicitet hos de flesta patienter, men vissa patienter utvecklar allvarlig benmärgstoxicitet. Därför måste dosen av 6-MP individualiseras., Forskare tror nu att en persons sårbarhet för 6-MP toxicitet är genetiskt ärftlig. Blodprov kan utföras för att identifiera de individer med ökad sårbarhet för 6-MP toxicitet. Hos dessa individer kan lägre initiala doser användas. Blodprov kan också utföras för att mäta nivåerna av vissa biprodukter av 6-MP. Nivåerna av dessa biprodukter i blodet hjälper läkare snabbare att avgöra om dosen 6-MP är rätt för patienten.,

TPMT genetik och säkerhet av azatioprin och 6-MP

azatioprin omvandlas till 6-MP i kroppen, och 6-MP sedan delvis omvandlas till andra kemikalier av ett enzym som kallas tiopurinmetyltransferas (TPMT). Dessa kemikalier elimineras sedan från kroppen. Aktiviteten hos TPMT som bestämmer förmågan att omvandla 6-MP till andra kemikalier är genetiskt bestämd, och cirka 10% av befolkningen i USA har minskat eller frånvarande TPMT-aktivitet., Hos dessa 10% av patienterna ackumuleras 6-MP och en annan relaterad kemikalie (6-tioguanin eller 6-TG) och är giftiga för benmärgen där blodkroppar produceras. Således, när de ges normala doser av azatioprin eller 6-MP, dessa patienter med reducerad eller frånvarande TPMT aktivitet kan utveckla allvarligt lågt antal vita blodkroppar under längre tidsperioder, utsätta dem för allvarliga livshotande infektioner.

Food and Drug Administration rekommenderar nu att läkare kontrollerar TPMT nivåer innan behandling med azatioprin eller 6-MP., Patienter som visat sig ha gener associerade med minskad eller frånvarande TPMT-aktivitet behandlas med alternativa läkemedel eller ordineras väsentligt lägre än normala doser av 6-MP eller azatioprin.

ett varningens ord är dock i ordning. Med normal TPMT gener är ingen garanti mot azatioprin eller 6-MP toxicitet. Sällan kan en patient med normala TPMT-gener utveckla allvarlig toxicitet i benmärgen och ett lågt antal vita blodkroppar även vid normala doser av 6-MP eller azatioprin., Dessutom, med normala nivåer av TPMT-aktivitet, levertoxicitet, kan en annan toxisk effekt av 6-MP fortfarande förekomma. Därför måste alla patienter som tar 6-MP eller azatioprin (oavsett TPMT genetik) övervakas noggrant av en läkare som kommer att beställa periodiska blodtal och leverenzymtest så länge läkemedlet tas.

en annan varnande anmärkning: allopurinol (Zyloprim), som används vid behandling av höga nivåer av urinsyra i blodet och gikt, kan inducera benmärgstoxicitet vid användning tillsammans med azatioprin eller 6-MP. Detta beror på att allopurinol minskar TMPT verksamhet., Kombinationen av genetiskt reducerad tmpt-aktivitet och ytterligare minskning av tmpt-aktiviteten genom allopurinol ökar kraftigt risken för benmärgstoxicitet.,

6-MP metabolitnivåer

förutom att övervaka blodcellsantal och levertester kan läkare också mäta blodnivåerna av de kemikalier som bildas av 6-MP (6-MP metaboliter), vilket kan vara till hjälp i flera situationer som:

1. om en patients sjukdom inte svarar på standarddoser på 6-MP eller azatioprin och hans/hennes 6-MP blodmetabolitnivåer är låga, bör överensstämmelsen kontrolleras, och om tillfredsställande, dosen på 6-MP eller azatioprin kan ökas.,
2. om en patients sjukdom inte svarar på behandlingen och hans/hennes 6-MP blodmetabolitnivåer är mycket låga, är det troligt att han/hon inte tar sin medicin. Bristen på svar i detta fall beror på patientens bristande överensstämmelse.

hur länge kan patienterna fortsätta på 6-MP?

patienter har bibehållits på 6-MP eller azatioprin i flera år utan några viktiga långsiktiga biverkningar. Deras läkare bör dock noggrant övervaka sina patienter på lång sikt 6-MP., Det finns data som tyder på att patienter på långtidsunderhåll med 6-MP eller azatioprin går bättre än de som stoppar dessa läkemedel. De som stoppar 6-MP eller azatioprin är mer benägna att uppleva återfall, mer benägna att behöva kortikosteroider eller genomgå operation.

metotrexat

metotrexat (Rheumatrex, Trexall) är en immunmodulator och antiinflammatorisk medicinering. Metotrexat har använts i många år vid behandling av svår reumatoid artrit och psoriasis., Det har varit till hjälp vid behandling av patienter med måttlig till svår Crohns sjukdom som antingen inte svarar på 6-MP och azatioprin eller är intoleranta mot dessa två läkemedel. Metotrexat kan också vara effektivt hos patienter med måttlig till svår ulcerös kolit som inte svarar på kortikosteroider eller 6-MP och azatioprin. Det kan ges oralt eller genom veckovisa injektioner under huden eller i musklerna. Det absorberas mer tillförlitligt med injektionerna.,

en viktig komplikation av metotrexat är utvecklingen av levercirros när läkemedlet ges under en längre tid (år). Risken för leverskador är högre hos patienter som också missbrukar alkohol eller har sjuklig (svår) fetma. I allmänhet rekommenderas periodiska leverbiopsier för en patient som har fått en kumulativ (total) metotrexatdos på 1,5 gram och högre.

andra biverkningar av metotrexat inkluderar lågt antal vita blodkroppar och inflammation i lungorna.

metotrexat ska inte användas under graviditet.,

cyklosporin

cyklosporin (Sandimmune) är ett potent immunosuppressivt medel som används för att förhindra organavstötning efter transplantation, till exempel av levern. Det har också använts för att behandla patienter med svår ulcerös kolit och Crohns sjukdom. På grund av godkännande av infliximab (Remicade) för behandling av svår Crohns sjukdom kommer cyklosporin troligen att användas främst vid svår ulcerös kolit. Cyklosporin är användbart vid fulminant ulcerös kolit och hos allvarligt sjuka patienter som inte svarar på systemiska kortikosteroider., Administreras intravenöst, cyklosporin kan vara mycket effektivt i snabbt kontrollera svår kolit och undvika eller fördröja kirurgi.

cyklosporin finns också som oral medicinering, men återfallsfrekvensen med oral cyklosporin är hög. Därför verkar cyklosporin mest användbart när det administreras intravenöst i akuta situationer.

biverkningar av cyklosporin inkluderar högt blodtryck, nedsatt njurfunktion och stickningar i extremiteterna. Mer allvarliga biverkningar inkluderar anafylaktisk chock och anfall.,

Infliximab (Remicade)

Infliximab (Remicade) är en antikropp som fäster vid ett protein som kallas tumörnekrosfaktor-alfa (TNF-alfa). TNF-alfa är ett av proteinerna som produceras av immunceller under aktivering av immunsystemet. TNF-alfa stimulerar i sin tur andra celler i immunsystemet att producera och släppa ut andra proteiner som främjar inflammation. Vid Crohns sjukdom och i ulcerös kolit finns fortsatt produktion av TNF-alfa som en del av immunaktiveringen., Infliximab, genom att fästa vid TNF-alfa, blockerar dess aktivitet och därigenom minskar inflammationen.

Infliximab, en antikropp mot TNF-alfa, produceras av immunsystemet hos möss efter att mössen injicerats med humant TNF-alfa. Musantikroppen modifieras så att den ser mer ut som en human antikropp, och denna modifierade antikropp är infliximab. Sådana modifieringar är nödvändiga för att minska sannolikheten för allergiska reaktioner när antikroppen administreras till människor. Infliximab ges som intravenös infusion under två timmar., Patienterna övervakas under hela infusionen för biverkningar.

Infliximab har använts effektivt i många år för behandling av måttlig till svår Crohns sjukdom som inte svarade på kortikosteroider eller immunmodulatorer. Hos Crohns sjukdomspatienter upplevde majoriteten en förbättring av sin sjukdom efter en infusion av infliximab. Vissa patienter märkte förbättring av symtomen inom några dagar efter infusionen. De flesta patienter upplevde förbättring inom två veckor. Hos patienter som svarar på infliximab kan förbättringarna av symtomen vara dramatiska., Dessutom kan det vara imponerande snabb läkning av såren och inflammationen i tarmarna efter bara en infusion.

under de senaste åren har även infliximab använts för att behandla svåra UCs. I en studie på över 700 patienter med måttlig till svår UC, till exempel, visade sig infliximab vara effektivare än placebo när det gäller att inducera och bibehålla remission.

Infliximab ges vanligtvis för att inducera remission i tre doser – vid tiden noll och sedan två veckor och fyra veckor senare. Efter remission uppnås kan underhållsdoser ges varannan månad.,

biverkningar av infliximab

Infliximab tolereras i allmänhet väl. Det har förekommit sällsynta rapporter om biverkningar under infusioner, inklusive bröstsmärta, andfåddhet och illamående. Dessa effekter försvinner vanligen spontant inom några minuter om infusionen avbryts. Andra vanliga rapporterade biverkningar är huvudvärk och övre luftvägsinfektion.

Infliximab, som immunmodulatorer, ökar risken för infektion. Ett fall av salmonella kolit och flera fall av lunginflammation har rapporterats vid användning av infliximab., Det har också rapporterats fall av tuberkulos (TB) efter användning av infliximab.

eftersom infliximab delvis är ett musprotein kan det inducera en immunreaktion när det ges till människor, särskilt vid upprepade infusioner. Förutom de biverkningar som uppstår när infusionen ges kan patienter också utveckla en” fördröjd allergisk reaktion ” som uppträder 7-10 dagar efter att ha fått infliximab. Denna typ av reaktion kan orsaka influensaliknande symtom med feber, ledsmärta och svullnad och försämring av Crohns sjukdomssymptom., Det kan vara allvarligt, och om det inträffar ska en läkare kontaktas. Paradoxalt nog är de patienter som har mer frekventa infusioner av Remicade mindre benägna att utveckla denna typ av fördröjd reaktion jämfört med de patienter som får infusioner åtskilda med långa intervall (6-12 månader).

det finns några rapporter om förvärrad hjärtsjukdom hos patienter som har fått Remicade. Den exakta mekanismen och rollen för infliximab vid utvecklingen av denna bieffekt är oklart., Som en försiktighetsåtgärd bör personer med hjärtsjukdom informera sin läkare om detta tillstånd innan de får infliximab.

det har förekommit sällsynta rapporter om nervskador såsom optisk neurit (inflammation i ögats nerv) och motorisk neuropati (skador på nerverna som styr musklerna).

det har också förekommit sällsynta rapporter om patienter som utvecklar viral kolit (cytomegalovirus och herpes simplexvirus) under immunosuppressiva läkemedel. Dessa virusinfektioner kan efterlikna en flare av ulcerös kolit och felaktigt föreslå resistens mot terapi., Innan du ökar dosen eller ändrar medicinen som används för att behandla ulcerös kolit, bör patienterna ha en grundlig utvärdering inklusive flexibel sigmoidoskopi eller begränsad koloskopi med biopsier för att hjälpa till att göra diagnosen viral kolit.

försiktighetsåtgärder med infliximab

Infliximab kan förvärra och orsaka spridning av en befintlig infektion. Därför bör det inte ges till patienter med lunginflammation, urinvägsinfektion eller abscess (lokaliserad samling av pus).

det rekommenderas nu att patienter testas för TB innan de får infliximab., Patienter som tidigare haft TB bör informera sin läkare om detta innan de får infliximab.

Infliximab kan orsaka spridning av cancerceller; det ska därför inte ges till patienter med cancer.

effekterna av infliximab på fostret är inte kända även om litteraturen tyder på att detta läkemedel är säkert för kvinnor att fortsätta till Vecka 32 av graviditeten. Vid den tiden ökar risken för fostrets exponering för denna medicinering genom placental överföring., Infliximab är listad som ett graviditetskategori B-läkemedel av FDA (vilket betyder att det inte har funnits någon dokumenterad Human toxicitet).

eftersom infliximab delvis är ett musprotein kan vissa patienter utveckla antikroppar mot infliximab med upprepade infusioner. Utvecklingen av dessa antikroppar kan minska läkemedlets effektivitet. Risken att utveckla dessa antikroppar kan minskas genom samtidig användning av 6-MP och kortikosteroider., Det pågår studier på patienter som har förlorat sitt ursprungliga svar på infliximab för att avgöra om mätning av antikroppstitrar kommer att vara till hjälp för att styra ytterligare behandling. Resultaten av dessa studier är ännu inte tillgängliga.

medan infliximab representerar en spännande ny klass av läkemedel i kampen mot Crohns sjukdom och ulcerös kolit, är försiktighet motiverad på grund av potentiellt allvarliga biverkningar. Läkare använder infliximab i måttlig till svår ulcerös kolit som inte svarar på andra läkemedel.,

andra biologiska terapier under utveckling

adalimumab

adalimumab är ett anti-TNF-läkemedel som liknar infliximab. Det minskar inflammation genom att blockera tumörnekrosfaktor (TNF-alfa). I motsats till infliximab är adalimumab en fullständigt humaniserad anti-TNF-antikropp som inte innehåller något musprotein och kan därför orsaka mindre immunreaktion. Adalimumab administreras subkutant (under huden) i stället för intravenöst som i fallet med infliximab.,

reumatologer har använt adalimumab för att behandla inflammation i lederna hos patienter med reumatoid artrit, psoriasisartrit och ankyloserande spondylit. Det godkändes också av FDA i 2007 för behandling av måttligt till allvarligt aktiv Crohns sjukdom. Även om det inte formellt godkänts av FDA för behandling av ulcerös kolit, har några studier visat att det har viss effekt vid behandling av patienter med ulcerös kolit som är eldfasta mot eller har förlorat sitt svar på infliximab., Mer information kommer att krävas innan du rekommenderar detta som en standardbehandling.

Visilizumab (anti-CD3-antikropp)

Visilizumab är en humaniserad antikropp som specifikt binder till humana CD3-Uttryckande T-celler, som hämmar cellernas aktivitet. (CD3 uttrycker T-celler är en del av immunsystemet och verkar spela en viktig roll för att främja inflammation i ulcerös kolit.). I en öppen fas 1-studie som utvärderade säkerheten och toleransen för detta läkemedel fick 32 personer visilizumab., Resultaten visade att 84% av dessa patienter uppnådde ett kliniskt svar vid dag 30, 41% uppnådde klinisk remission och 44% uppnådde endoskopisk remission. De viktigaste biverkningarna var minskade CD4-tal och cytokinfrisättningssyndrom (influensaliknande symtom, etc), även om det inte fanns några allvarliga infektioner. Initiala data verkar lovande men mer måste läras om detta läkemedel innan det kan användas rutinmässigt. Denna medicinering är ännu inte godkänd av FDA för behandling av ulcerös kolit.,

alfa-4-integrinblockad

alfa – 4-integriner på ytan av immunsystemets celler hjälper cellerna att lämna blodet och resa in i vävnaderna där de främjar inflammation. Antikroppar mot dessa integraler har utvecklats för att dämpa det inflammatoriska svaret. Natalizumab är ett sådant medel, och i små studier på patienter med ulcerös kolit har visat sig ha viss effekt i leder till klinisk remission., En annan mer gut-selektiv humaniserad antikropp (MLN02) har utvärderats i multicenterstudier och har också visat sig leda till klinisk och endoskopisk remission hos fler patienter än placebo. Fler studier måste utföras för att utvärdera långsiktig effektivitet och biverkningar av dessa läkemedel. Denna medicinering är ännu inte godkänd av FDA för behandling av ulcerös kolit.