klinisk farmakologi
verkningsmekanism
Oseltamivir är ett antiviralt läkemedel med aktivitet mot influensavirus .
Farmakokinetik
Absorption Och Biotillgänglighet
Oseltamivir absorberas från mag-tarmkanalen efter oral administrering av TAMIFLU (oseltamivirphosphate) och är i stor utsträckning omvandlas främst genom levern esterases tooseltamivir carboxylate., Minst 75% av den orala dosen når den systemiskacirkulationen som oseltamivirkarboxylat och mindre än 5% av den orala dosen når den systemiska cirkulationen som oseltamivir (se Tabell 6).,xylate FollowingMultiple Dosing of 75 mg Capsules Twice Daily (n=20)
| Parameter | Oseltamivir | Oseltamivir Carboxylate |
| Cmax (ng/mL) | 65(26) | 348 (18) |
| AUC0-12h (ng•h/mL) | 112 (25) | 2719 (20) |
Plasma concentrations ofoseltamivir carboxylate are proportional to doses up to 500 mg given twicedaily (about 6.,7 gånger den maximala rekommenderade Tamiflu dosen).
samtidig administrering med föda hade ingen signifikant effekt på den maximala plasmakoncentrationen (551 ng/mL under fastade betingelser och 441 ng/mL under matade betingelser) och området under plasmakoncentrationstiden (6218 ng•h/mL under fastade betingelser och 6069ng•h/mL under matade betingelser) av oseltamivirkarboxylat.
Distribution
distributionsvolymen (Vss) av oseltamivirkarboxylat, efter intravenös administrering i 24subjekter (TAMIFLU är inte tillgänglig som en IV-formulering), varierade mellan 23 och26 liter.,
bindningen av oseltamivirkarboxylat till humant plasmaprotein är låg (3%). Bindningen av oseltamivir tillhumant plasmaprotein är 42%, vilket är otillräckligt för att orsaka signifikantaavvikelsebaserade läkemedelsinteraktioner.
Elimination
absorberad oseltamivir isprimarily (>90%) elimineras genom omvandling till den aktiva metaboliten,oseltamivirkarboxylat. Plasmakoncentrationerna av oseltamivir minskade med en halveringstid på 1 till 3 timmar hos de flesta försökspersoner efter oral administrering.Oseltamivirkarboxylat metaboliseras inte ytterligare och elimineras oförändradi urinen., Plasmakoncentrationerna av oseltamivirkarboxylat minskade med en halveringstid på 6 till 10 timmar hos de flesta försökspersoner efter oral administrering.
Metabolism
Oseltamivir omvandlas i stor utsträckning till activmetaboliten, oseltamivirkarboxylat, av esteraser som huvudsakligen finns i theliver. Oseltamivirkarboxylat metaboliseras inte ytterligare. Varken oseltamivirnor oseltamivirkarboxylat är ett substrat för, eller hämmare av, cytokromep450 isoformer.
utsöndring
Oseltamivirkarboxylat elimineras helt (>99%)genom renal utsöndring. Njurclearance (18.,8 l/h) överstiger glomerulärt filtrationrat (7,5 L / h), vilket indikerar att tubulär sekretion (via organisk anjontransportör) uppträder utöver glomerulär filtrering. Mindre än 20% av anoral radiomärkt dos elimineras i avföring.
specifika populationer
nedsatt njurfunktion
administrering av 100 mg TAMIFLU två gånger dagligen (ungefär1, 3 gånger den maximala rekommenderade dosen) i 5 dagar till försökspersoner med olika grader av nedsatt njurfunktion visade att exponering för oseltamivirkarboxylat är omvänt proportionell mot sjunkande njurfunktion.,
Populationsfarmakokinetiska parametrar bestämdes för patienter med varierande grad av njurfunktion inklusive Esrdpatienter i hemodialys. Median simulerade exponeringar av oseltamivirkarboxylateför rekommenderade behandlings-och profylaxregimer finns i Tabell 7. Farmakokinetiken för oseltamivir har inte studerats hos ESRD-patienter som inte genomgår dialys .,>
hos patienter med kontinuerlig ambulatoryperitoneal dialys (CAPD) var den maximala koncentrationen av oseltamivirkarboxylat efter en 30 mg engångsdos oseltamivir eller en gång i veckanloseltamivir ungefär 3 gånger högre än hos patienter med normalrenal funktion som fick 75 mg två gånger dagligen. Plasmakoncentrationen avoseltamivirkarboxylat på Dag 5 (147 ng / mL) efter en engångsdos på 30 mg patienter med nedsatt arbetsförmåga liknar det förväntade Cmin (160 ng/mL) hos patienter med normal njurfunktion efter 75 mg två gånger dagligen., Administrering av 30 mg en gång i veckan till CAPD-patienter resulterade i plasmakoncentrationer av oseltamivirkarboxylat vid det 168-timmar långa blodprovet på 63 ng / mL, vilket var jämförbart med Cmin hos patienter med normal njurfunktion som fick den godkända behandlingsregimen på 75 mg en gång dagligen (40 ng/mL).
nedsatt leverfunktion
i kliniska studier har oseltamivirkarboxylatexponeringen inte ändrats hos försökspersoner med lätt eller måttligt nedsatt leverfunktion .,
gravida kvinnor
en sammanslagen populationsfarmakokinetisk analys visar att Tamiflu-doseringsregimen resulterade i lägre exponering för den aktiva metaboliten hos gravida kvinnor(n=59) jämfört med icke-gravida kvinnor (n = 33). Denna förutsedda exponering förväntas dock ha aktivitet motmuskelinfluensavirusstammar och det finns inte tillräckliga farmakokinetikeroch säkerhetsdata för att rekommendera en dosjustering för gravida kvinnor .,
pediatriska patienter (1 år till 12 år)
farmakokinetiken för oseltamivir och oseltamivirkarboxylat har utvärderats i en farmakokinetisk singeldosstudie ibarnpatienter i åldern 5 till 16 år (n=18) och i ett litet antal barnsubjekter i åldern 3 till 12 år (n=5) som inkluderats i en klinisk studie. Ungabarnpatienter rensade både prodrug och den aktiva metaboliten snabbare än vuxna försökspersoner, vilket resulterade i en lägre exponering för en given mg/kg dos. Foroseltamivir carboxylate, uppenbart total clearance minskar linjärt withincreasing ålder (upp till 12 år)., Oseltamivirs farmakokinetikbarnpatienter över 12 år liknar dem hos vuxna .
pediatriska patienter (2 veckor till under 1 års ålder)
farmakokinetiken för oseltamivir och oseltamivirkarboxylat har utvärderats i två öppna studier av pediatriska ämnen som är yngre än ett år (N=122) och som är infekterade med influensa., Apparentclearance av den aktiva metaboliten minskar med minskande ålder i subjectsless än 1 år, men oseltamivir oseltamivir och carboxylateexposure efter en 3 mg/kg dos i ämnen under 1 år är expectedto vara inom den observerade exponeringar hos vuxna och ungdomar får 75 mgtwice dag och 150 mg två gånger dagligen .
äldre patienter
exponering för oseltamivirkarboxylat vid steady-state var 25 till 35% högre hos äldre patienter (åldersintervall 65 till 78 år) jämfört med unga vuxna som fick jämförbara doser av oseltamivir., Hälften av patienterna som behandlades med geriatriska läkemedel liknade de som sågs hos unga vuxna.Baserat på läkemedelsexponering och tolerans krävs inte dosjusteringar förfalskade patienter för antingen behandling eller profylax .
Läkemedelsinteraktionsstudier
Oseltamivir omvandlas i stor utsträckning till oseltamivirkarboxylat av esteraser, som huvudsakligen ligger i levern. Narkotikainteraktioner som innebär konkurrens för esteraser har inte i stor utsträckning rapporterats ilitteraturen., Låg proteinbindning av oseltamivir och oseltamivirkarboxylaterföreslår att sannolikheten för läkemedelsförskjutningsinteraktioner är låg.
in vitro-studier visar att varken oseltamivir noroseltamivirkarboxylat är ett bra substrat för P450 blandade funktionoxidaser eller för glukuronyltransferaser.
samtidig administrering av probenecid resulterar i en ungefär tvåfaldig ökning av exponeringen för oseltamivirkarboxylat på grund av adekreas i aktiv anjonisk tubulär utsöndring i njurarna., På grund av säkerhetsmarginalen för oseltamivirkarboxylat krävs dock inga dosjusteringar när administrering med probenecid krävs. Ingen kliniskt relevant farmakokinetikinteraktioner har observerats vid samtidig administrering av oseltamivir medamoxicillin, acetaminofen, aspirin, cimetidin, antacida (magnesium-ochaluminumhydroxider och kalciumkarbonater), rimantadin, amantadin, orwarfarin.
mikrobiologi
verkningsmekanism
oseltamivirfosfat är en etylesterprodrug requiringesterhydrolys för omvandling till den aktiva formen, oseltamivirkarboxylat.,Oseltamivirkarboxylat är en hämmare av influensavirus neuraminidaseffekt frisättning av viruspartiklar. Medianen IC50 värden av oseltamiviragainst influensa A/H1N1-influensa A/H3N2 och influensa B kliniska isolateswere 2.5 nM (rad 0.93-4.16 nM, N=74), 0.96 nM (rad 0.13-7.95 nM, N=774), och 60 nM (20-285 nM, N=256), respektive i aneuraminidase analysen med en fluorescensmärkta MUNANA substrat.
Antiviral aktivitet
den antivirala aktiviteten hos oseltamivirkarboxylat motlaboratoriska stammar och kliniska isolat av influensavirus bestämdes incellkultur., De koncentrationer av oseltamivirkarboxylat som krävdes för att förbjuda influensavirus i cellkulturen var mycket varierande beroende på vilken analysmetod som användes och det testade viruset. De 50% och 90% effektiva koncentrationerna (EC50 och EC90) låg i intervallet 0,0008 mikromolär togreater än 35 mikromolär respektive 0, 004 mikromolär till mer än 100 mikromolär (1 mikromolär=0, 284 mikrogram per mL)., Förhållandet mellan den antivirala aktiviteten i cellkultur, hämmande aktivitet i sedan euraminidastestet och hämningen av influensavirusreplikation inhumans har inte fastställts.
resistens
Cellodlingsstudier
influensavirus A-isolat med minskad känslighet föroseltamivirkarboxylat har återvunnits genom seriell passage av virus i cellkultur i närvaro av ökande koncentrationer av oseltamivirkarboxylat., Minskad känslighet av influensavirus för hämning av byoseltamivirkarboxylat kan ges av aminosyrasubstitutioner i virala neuraminidas och / eller hemagglutininproteiner.
kliniska studier
reducerade isolat av känslighet har erhållits under behandling med oseltamivir och från provtagning under gemenskapens undersökningar. Förändringar i viralt neuraminidas som har associerats medminskad känslighet för oseltamivirkarboxylat sammanfattas i Tabell 8.Den kliniska effekten av denna reducerade känslighet är okänd.,
Hemagglutinin (HA) ersättningar som valts i cell cultureand associerade med nedsatt känslighet mot oseltamivir har (influenzavirus subtyp-specifika numrering) A11T, K173E, och R453M i H3N2; andH99Q i influensa B-virus (Yamagata härstamning). I vissa fall valdes HA-substitutioner i kombination med kända na-resistensubstitutioner och kan bidra till minskad känslighet för oseltamivir.effekten av Hasubstitutioner på oseltamivirs antivirala aktivitet hos människa är dock okänd och sannolikt inte vara stamberoende.,
plats för Tabell 8 : Neuraminidas Aminosyra SubstitutionsAssociated med Nedsatt Känslighet mot Oseltamivir
Aminosyra Substitution*
Influensa A N1 (N1 numrering inom parentes)
Influensa A N2
E41G, E119I/V, D151V, I222L/V, Q226H, SASG245-248 radering, S247P, R292K, N294S
Influensa B (B numrering inom parentes)
*Alla numrering är N2, exceptwhere anges.
val av influensavirus resistenta mot oseltamivir kan förekomma vid högre frekvenser hos barn., Oseltamivirtreatmentrelaterad resistens i pediatriska behandlingsstudier har detekterats vid frekvenser på 27 till 37% och 3 till 18% (3/11 till 7/19 respektive 1/34 till9 / 50 efterbehandlingsisolat) för influensa A / H1N1-virusoch influensa A / H3N2-virus.
hos immunkompromiserade vuxna ochbarnpatienter (1 år och äldre) kan val av influensavirus resistantto oseltamivir uppträda vid högre frekvenser än i den annars friska populationen., I en behandlingsstudie med patienter med nedsatt immunförsvar upptäcktes behandlingsassocieradgenotypisk resistens hos patienter med nedsatt immunförsvar. 27% (8/30), 12% (6/52), och 0% (0/42) avinfluensa A/H1N1, A / H3N2 respektive B-virusinfektioner.Behandlingsrelaterad resistens observerades hos en högre frekvens ihematopoietiska stamcellstransplantationsmottagare (32%; 6 / 19).
frekvensen av resistanceselection to oseltamivir och prevalensen av sådana resistenta virus varyseasonalt och geografiskt.,
cirkulerande säsongsinfluensastrainer som uttrycker neuraminidasresistensassocierade substitutioner har observerats hos individer som inte har fått oseltamivirbehandling. Teoseltamivirresistensassocierad substitution H275Y hittades i merän 99% av isolaten av H1N1-influensavirus i USA-cirkulerande 2008. Influensaviruset 2009H1N1 (”svininfluensa”) var nästan likformigt mottagligt föroseltamivir; frekvensen av cirkulerande resistenta varianter kan emellertid ändras från säsong till säsong., Förskrivare bör överväga tillgänglig information från CDC om mottaglighetsmönster för influensavirus och behandlingseffekter när de beslutar om de ska använda TAMIFLU.
korsresistens
korsresistens mellanoseltamivir och zanamivir har observerats i neuraminidas biokemiska analyser., Den H275Y (N1 numrering) eller N294S (N2 numrering) oseltamivirresistance-ersättningar i samband observerade i N1 neuraminidasesubtype, och E119V eller N294S oseltamivir motstånd-associatedsubstitutions observerats i N2 subtyp (N2 numrering), är förknippade withreduced känslighet för oseltamivir men inte zanamivir. De q136k-och K150tzanamivirs resistensassocierade substitutioner som observerats i n1neuraminidas eller s250g zanamivirs resistensassocierade substitutioner som observerats i neuraminidas av influensavirus B ger minskad känslighet förzanamivir men inte oseltamivir., Den R292K oseltamivir motstånd-associatedsubstitution observerats i N2, och I222T, D198E/N, R371K, eller G402Soseltamivir motstånd-i samband ersättningar som observerats i influensa Bvirus neuraminidas, ger minskad känslighet för både oseltamivir andzanamivir. Dessa exempel representerar inte en uttömmande förteckning över korsresistansassocierade substitutioner och förskrivare bör överväga tillgänglig information från CDC om influensapreparat mottaglighetsmönster och behandlingseffekter när man beslutar om att använda TAMIFLU.,
ingen enskild aminosyrasubstitution har identifierats som kan ge korsresistens mellan teneuraminidashämmarklassen (oseltamivir, zanamivir) och M2-jonkanalinhibitorklassen (amantadin, rimantadin). Ett virus kan emellertid bära aneurysminhibitor-associerad substitution i neuraminidas och anM2 jonkanalhämmare-associerad substitution i M2 och kan därför vara resistent mot båda klasserna av inhibitorer. Den kliniska relevansen av fenotypiska korsresistensutvärderingar har inte fastställts.,
immunsvar
ingen interaktionsstudie influenzavaccine / oseltamivir har utförts. I studier avnaturligt förvärvad och experimentell influensa försämrade behandling med TAMIFLU inte det normala humorala antikroppssvaret på infektion.
kliniska studier
behandling av influensa
vuxna
två randomiserade, placebokontrollerade,dubbelblinda kliniska studier av TAMIFLU genomfördes hos vuxna mellan 18 och 65 år, en i USA och en utanför USA, för behandling av akut okomplicerad influensa., Stödberättigade personer hade feber minst 100 ° F, tillsammans med minst ett respiratoriskt symptom (hosta, nasalsymptom eller ont i halsen) och minst ett systemiskt symptom (myalgi,frossa/svettningar, sjukdomskänsla, trötthet eller huvudvärk) och influensavirus var känt för att cirkulera i samhället. Försökspersonerna randomiserades till att få oralTAMIFLU eller placebo under 5 dagar. Alla inskrivna försökspersoner fick tamindre läkemedel.
studiemedicin startades inom 40 timmar efter symtomdebut och administrerades två gånger dagligen i 5 dagar., Ämnen krävdes för attsjälv bedöma influensarelaterade symptom (nästäppa,halsont, hosta, värk, trötthet, huvudvärk och frossa/svettningar) två gånger dagligensom ”ingen”, ”mild”, ”måttlig” eller ”svår”. Tid till förbättring beräknadesfrån behandlingstidpunkten till den tid då alla symtom varbedömd som” ingen ”eller”mild”. I båda studierna minskade mediantiden till förbättring av influensainfekterade ämnen som fick Tamiflu 75 mg två gånger dagligen i 5 dagar jämfört med ämnen som fick placebo., Undergruppsanalyser efter kön visade inga skillnader ibehandlingseffekten av TAMIFLU hos män och kvinnor.
vid behandling av influensa sågs ingen ökad effekt hos försökspersoner som fick högre doser av TAMIFLU.,
Ungdomar Och Vuxna Med Kronisk Hjärt-Eller lungsjukdom
En dubbel-blind, placebokontrollerad,multicenterstudie var oförmögna att påvisa effekt av TAMIFLU (75 mg twicedaily för 5 dagar) vid behandling av influensa hos vuxna och adolescentsubjects (13 år eller äldre) med kronisk hjärtsvikt (exklusive kronisk idiopathichypertension) eller sjukdomar i andningsvägarna, mätt som tid till lindring ofall symtom. Hos patienter som behandlades med TAMIFLU var det dock en mer snabbbedömning av febril sjukdom., Ingen skillnad i incidensen av influensakomplikationer observerades mellan behandlings-och placebogrupperna i dettapopulation.
geriatriska patienter
tre dubbelblinda placebokontrollerade behandlingsstudier genomfördes på försökspersoner som var minst 65 år gamla under tre på varandra följande årstider. Inskrivningskriterierna liknade de förvuxna studierna, med undantag för att feber definierades som högre än 97, 5°F. av 741 inskrivna försökspersoner var 476 (65%) försökspersoner influensainfekterade; av dessa var 95% infekterade med influensa typ A och 5% med influensa typ B.,
i den poolade analysen förekom en 1-dagsminskningi mediantiden till förbättring av influensainfekterade patienter som fick Tamiflu 75 mg två gånger dagligen i 5 dagar jämfört med dem som fickplacebo (p=NS) . En viss säsongvariabilitet noterades i de kliniska effektresultaten.,
pediatriska patienter (1 år till 12 år)
en dubbelblind placebokontrollerad behandlingtrial genomfördes hos pediatriska patienter i åldrarna 1 år till 12 år (medianålder 5 år) som hade feber (minst 100°F) plus ett respiratoriskt symptom (hosta ellerkoryza) när influensavirus var känt för att cirkulera i samhället. Av 698 försökspersoner som ingick i denna studie var 452(65%) influensainfekterade (50% män; 68% kaukasiska). Av de 452 influensainfekterade personerna var 67% infekterade med influensa A och 33% med influensa B.,
Effekt i denna studie bestämdes av den tid toalleviation eller upplösning av influensa tecken och symtom, mätt med acomposite slutpunkt som krävs följande fyra individuella villkor bemet: jag) lindring av hosta, ii) lindring av snuva, iii) upplösning offever, och iv) föräldrarnas uppfattning av en återgång till normal hälsa och aktivitet.Behandling med Tamiflu på 2 mg per kg två gånger dagligen, påbörjad inom 48 timmar efter symtomstart, minskade den totala sammansatta tiden till sjukdomsfriheten med 1, 5 dagar jämfört med placebo., Undergruppsanalyser efter kön visade inga skillnader ibehandlingseffekten av TAMIFLU hos manliga och kvinnliga pediatriska patienter.
pediatriska patienter (2 veckor till under 1 års ålder)
Två öppna studier utvärderade säkerheten och farmakokinetiken för oseltamivir och oseltamivirkarboxylat iinfluensainfekterade pediatriska patienter 2 veckor till under 1 års ålder (inklusive prematura spädbarn minst 36 veckor efter begreppsåldern). Patienter fick TAMIFLU i doser från 2 till 3, 5 mg per kg två gånger dagligen under 5 dagar beroende på ämnesålder., Dessa kliniska prövningar var inte avsedda att utvärdera klinisk effekt eller virologiskt svar.
av de 136 försökspersonerna under 1 års ålder inskrivna ochdoserade i studierna var majoriteten av försökspersonerna manliga (55%), vita (79%), icke-spansktalande (74%), heltid (76%) och infekterade med influensa A (80%).,Farmakokinetiska data visade att en dos på 3 mg / kg två gånger dagligen inpediatric ämnen 2 veckor till mindre än 1 års ålder under förutsättning TAMIFLUconcentrations som är lika med eller högre än de som observerats hos äldre pediatricsubjects och vuxna att ta emot den godkända dosen och utgjorde grunden forapproval .,
profylax av influensa
vuxna och ungdomar(13 år och äldre)
effekten av TAMIFLU för att förebygga naturligt inträffandeinfluensasjukdom har visats i tre säsongsprofylax (samhällsutbrott) kliniska prövningar och en profylax efter exponering i hushållskontakter., Effektmåttet för alla dessa studier var incidensen av laboratoriebekräftad klinisk influensa definierad som att uppfylla alla följande kriterier (alla tecken och symtom måste ha registrerats inom 24 timmar):
- oral temperatur större än eller lika med 99,0°f (37,2°C),
- minst ett andningssymtom (hosta, ont i halsen, nästäppa),
- minst ett konstitutionellt symptom (värk och smärta, trötthet, huvudvärk, frossa/svettningar) och
- antingen en positiv virusisolering eller en fyrfaldig ökning av virusantikroppstitrar från baslinjen.,
li >
I en poolad analys av två av säsongens profylax trialsin friska ovaccinerade vuxna (åldrarna 18 till 65 år), TAMIFLU 75 mg en gång dailytaken för 42 dagar under ett samhälle utbrott minskat förekomsten oflaboratory-bekräftade klinisk influensa från 5% (25/519) för placebogroup till 1% (6/520) för TAMIFLU grupp.
i den säsongsbundna (community outbreak) profylaxstudien inelderly invånare i skickliga vårdhem vaccinerades cirka 80%, 43% och 14% av desubjekten, hade hjärtsjukdomar och hade kroniska luftvägsobstruktiva störningar., I denna studie randomiserades patienterna toTAMIFLU 75 mg en gång dagligen eller placebo tas oralt i 42 dagar. Incidensen av laboratorisk bekräftad klinisk influensa var 4% (12 / 272) hos de placebobehandlade försökspersonerna jämfört med mindre än 1% (1 / 276) hos de tamiflubehandlade försökspersonerna.
i studien efter exponering profylax i hushållskontakter (13 år eller äldre) av ett index influensafall administrerades Tamiflu 75 mg en gång dagligen eller placebo oralt inom 48 timmar efter debuten avsymtom i indexfallet och fortsatte i 7 dagar (indexfall fick inte tamiflubehandling)., Incidensen av laboratoriebekräftadklinisk influensa var 12% (24/200) hos de placebobehandlade subjekten jämfört med 1% (2 / 205) hos de tamiflubehandlade försökspersonerna.
pediatriska patienter (1 år till 12 år)
effekten av TAMIFLU för att förebygga naturligt uppstårinfluensasjukdom visades i en randomiserad, öppen labelpost-exponeringsprofylaxstudie i hushållskontakter som inkluderarbarnpatienter i åldern 1 år till 12 år, både som indexfall och som familjekontakter., Alla indexfall i denna studie fick TAMIFLU för oral suspension 30 till 60 mg tas oralt en gång dagligen i 10 dagar. Effektparametern varincidensen för laboratoriebekräftad klinisk influensa i hushållet.Laboratoriebekräftad klinisk influensa definierades som uppfyller alla följande kriterier:
- oral temperatur minst 100 ° F (37, 8 ° c),
- hosta och/eller coryza registrerades inom 48 timmar, och
- antingen en positiv virusisolering eller en fyrfaldig eller större ökning av virusantikroppstitrar från baseline eller vid sjukdomsbesök.,
bland hushållskontakter 1 år till 12 år som inte redan ärbröllopsvirus vid baslinjen var incidensen av laboratoriebekräftadklinisk influensa lägre i gruppen som fick Tamiflu-profylax jämfört med gruppen som inte fick Tamiflu-profylax .,
Immunkompromiserade patienter
en dubbelblind, placebokontrollerad studie utfördes för säsongsprofylax av influensa hos 475 immunkompromiserade ämnen (inklusive 18 pediatriska patienter 1 år till 12 år) som fick fast organ (n=388; lever, njure, lever och njure) eller hematopoetiska celltransplantationer (n = 87). Mediantiden sedan transplantationen för fasta organtransplantationspatienter var 1 105 dagar för placebogruppen och 1 379 dagar för Tamiflu-gruppen., Mediantid sedan transplantation för hematopoietisk stamcellstransplantationrecipienter var 424 dagar för placebogruppen och 367 dagar för TAMIFLUgroup. Cirka 40% av patienterna fick influensavaccin innan de gick in i studien. Det primära effektmåttet var incidensen bekräftad klinisk influensa, definierad som oral temperatur högre än 99, 0°F(37, 2°c) plus hosta och/eller snuva, alla registrerade inom 24 timmar, använd antingen en positiv viruskultur eller en fyrfaldig ökning av virus antibodytiters från baseline., Patienterna fick behandling med TAMIFLU 75 mg eller placeboonce dagligen genom munnen under 12 veckor. Förekomsten av bekräftat kliniskt influensavar 3% (7 / 238) i placebogruppen jämfört med 2% (5 / 237) i TAMIFLUgroup; denna skillnad var inte statistiskt signifikant. En sekundär analys varutförs med samma kliniska symptom och RT-PCR för laboratorietbekräftelse på influensainfektion., Bland patienter som inte var redanbröstvirus vid baslinjen var incidensen av RT-PCR-bekräftadklinisk influensainfektion 3% (7/231) i placebogruppen och <1%(1 / 232) i Tamiflu-gruppen.