8.12.5.3 Pulmonell Syre Toxicitet

Syre toxicitet är en välkänd klinisk enhet i människor (Gould et al. 1972; Kapanci m.fl. 1972). Cellkinetiska studier om effekterna av syretoxicitet hos djur har gett oss tre potentiellt viktiga observationer: (1) det allmänna reparationsmönstret i lungan efter diffus alveolär skada, (2) lungens kritiska roll vid normal vävnadsreparation och (3) en indikation på potentiellt viktiga artsskillnader.,

exponering av djur under flera dagar till hyperoxi (95-100% syre i den inspirerade luften) leder till omfattande diffus alveolär skada. En tidig observation som gjordes i studien av effekterna av hyperoxi på lungstrukturen hänvisade till de cytotoxiska effekterna av syre (Evans et al. 1969). Det noterades att syre kunde undertrycka celldelning i lungan. Märkningsindex minskade signifikant i typ II epitel-och endotelcellpopulationerna., Men när djur exponerades för subletala koncentrationer av syre först och sedan fick återhämta sig i luft, visade analys av lungcellskinetik ett tydligt mönster av reparation (Adamson och Bowden 1974; Bowden och Adamson 1974). Från 2-3 dagar efter avlägsnande av möss från en hyperoxisk miljö ökade det totala antalet delande celler i den alveolära parenkymen dramatiskt., Identifiering av de märkta cellerna visade att en initial explosion av proliferativ aktivitet inträffade i den alveolära typ II epitelcellpopulationen, följt några 24 h senare av en proliferativ explosion av kapillära endotelceller. Detta mönster av cellskada och sekventiella reparationsprocesser blev ett viktigt paradigm för de cellulära händelserna efter diffus alveolär skada orsakad av flera andra giftiga inhalationsmedel eller blodburna medel, såsom Bht (Adamson et al. 1977), kadmium klorid (CdCl2) (Martin och Witschi 1985), 3-metylfuran (3-MF) (Haschek et al., 1984) och metylcyklopentadienylmangantrikarbonyl (MMT) (Hakkinen och Haschek 1982). Det bör tilläggas att i alla dessa experiment inträffade reparation av det alveolära epitelet endast när djuren inte längre exponerades för det giftiga medlet och fick möjlighet att återhämta sig i luft.

de negativa effekterna av syre på celldelning i lungan undersöktes mer noggrant i flera senare studier som använde lämpliga experimentella modeller., Witschi och Cote (1977) härledd från biokemiska mätningar av DNA-syntes i lungorna hos möss behandlade med BHT att dela, i motsats till vila, kan epitelceller av typ II vara särskilt utsatta för syretoxicitet. Detta bekräftades direkt genom att hitta minskade typ II-cellmärkningsindex när lungor med aktivt prolifererande typ II-cellpopulationer utsattes för hyperoxi (Hackney et al. 1981; Haschek m.fl. 1983)., Vidare fann man att i lungor som skadats av ett inhalationsmedel eller av ett blodburet medel och exponerats för en hyperoxisk miljö kan syre störa ytterligare epitelcellproliferation (Hackney et al. 1981; Haschek m.fl. 1983). Klart, en skadad lunga är känsligare för syre än är en normal lunga, en potentiellt viktig faktor för mänsklig syrebehandling. Tyvärr är relationerna mellan skada, stadium av sjukdomsprocessen och koncentrationer av syre i den inspirerade luften komplexa (Witschi et al. 1981).,

Ett särskilt viktigt resultat av interferens med epitelial cell spridning efter diffus alveolär skada är utvecklingen av fibrotiska förändringar i hela lungan (Haschek och Witschi 1979), som kan kvarstå upp till 1 år och längre (Haschek et al. 1982; Witschi m.fl. 1980). Det verkar som att interaktion mellan ett intakt alveolärt epitel och den underliggande populationen av fibroblaster är ett avgörande element för att kontrollera utvecklingen av fibrotiska förändringar (Adamson och Bowden 1976; Adamson et al. 1990; Brody m.fl. 1981)., Varför dela typ II alveolära celler är särskilt utsatta för syre är fortfarande oklart. En möjlig verkningsmekanism för syretoxicitet i delande celler kan vara en mitotisk fördröjning, det vill säga en förlängning av G2-fasen i cellcykeln och en signifikant minskning av den totala tillväxtfraktionen (Margaretten och Witschi 1988).

ett annat mönster av cellproliferation utvecklas i lungor som kontinuerligt utsätts för icke-dödliga syrekoncentrationer., I en atmosfär av 65-70% syre var de kumulativa märkningsindexen i muslungor som mättes under de första 4 veckorna 4-8 gånger högre än i kontroller. Märkningsindex föll sedan till ungefär dubbelt så mycket som kontrollerna. Det är möjligt att detta återspeglar anpassning, liknande den som ses hos djur som exponeras kroniskt för ozon. I de ledande luftvägarna var mönstret annorlunda. Kumulativa märkningsindex stannade cirka 25 gånger så höga som i kontrollerna under hela exponeringstiden, vilket tyder på en kontinuerligt hög omsättning., Så snart djuren avlägsnades från syre till luft minskade märkningsindexen i både den alveolära zonen och i luftvägarna nästan omedelbart för att kontrollera värdena (Lindenschmidt et al. 1986a,b).

analys av cellproliferationens mönster efter syreinducerad lungskada visar att olika arter kan reagera på väsentligen olika sätt på samma toxiska inhalationsmedel., Det observerades först av Crapo och Tierney (1974) att råttor kan göras toleranta mot 100% syre genom förbehandling med 85% syrekoncentrationer, medan möss och hamstrar vanligtvis misslyckas med att utveckla tolerans om de preexponeras till låga syrenivåer. Detta föreslog att råttornas svar kan vara unikt. För att undersöka denna möjlighet utsattes fyra arter, råttor, möss, hamstrar och marmosetter, för 100% syre för 48 h., Analys av mönstret för cellreplikation efter avlägsnande av djuren från syre visade signifikanta skillnader mellan råttor på ena sidan och möss, hamstrar och marmosets å andra sidan (Tryka och Witschi 1991; Tryka et al. 1986). Cellmärkningsstudier visade att hos råttor var den övervägande cellpopulationen att regenerera efter syreskada den kapillära endotelcellpopulationen. Detta överensstämmer med observationen att endotelcellskador är ett framträdande inslag i råttlungsyretoxicitet (Crapo et al. 1980)., Som bedöms av den totala omfattningen av lesionen var råttor också den mest syrekänsliga arten. Hos möss, hamstrar och marmosets var de flesta celler som innehöll tymidin övervägande typ II-epitelceller (Tryka och Witschi 1991; Tryka et al. 1986). Syretoxicitet hos människor kännetecknas av omfattande initial skada på den alveolära typ II-cellpopulationen, följt av proliferation av denna cellpopulation med viss reparation av det skadade epitelet (Bachofen och Weibel 1977; Gould et al. 1972)., Observationerna antydde att reparation av skador kan vara artspecifik och att musen kan utgöra en bra modell för att studera syretoxicitet hos människor.