Abstrakt

infiltrativa hjärtsjukdomar orsakas av en heterogen grupp av störningar; amyloidos och sarkoidos är två vanliga orsaker till myokardiell infiltration, som skiljer sig åt i kliniska och biologiska utfall och behandlingsproblem. Närvaron av höga nivåer av angiotensinomvandlande enzym (ACE) hos en patient med infiltrativ hjärtsjukdom kan öka misstanke om sarkoidos., Ändå finns inget omnämnande om ökade ACE-nivåer i extracerebral primär systemisk amyloidos tillgänglig. Vi presenterar två fall av primär systemisk amyloidos, som är hjärt engagemang och förhöjda ACE nivåer.

1. Introduktion

restriktiva kardiomyopatier (RCMs) utgör en heterogen grupp av hjärtmuskelförhållanden som kännetecknas av ökad styvhet i myokardiet som orsakar en minskning av ventrikulär fyllning och hjärtproduktion., Majoriteten av restriktiva kardiomyopatier är sekundära till en systemisk störning såsom amyloidos, sarkoidos, sklerodermi, hemokromatos, eosinofil hjärtsjukdom, malignitet infiltration, eller som ett resultat av strålbehandling .

symtomen på hjärtsvikt är dyspné och låg träningstolerans. I den fysiska undersökningen kan Ben oedemas, ascites, hepatomegali och ökat centralt venöst tryck vara närvarande.

förändringarna i elektrokardiogrammet är ofta ospecifika., Diastolisk dysfunktion med bevarad systolisk funktion är ofta den enda ekokardiografiska abnormitet som kan noteras. Restriktiv kardiomyopati diagnostiseras baserat på sjukdomshistoria, fysisk undersökning och tester, såsom blodprov, elektrokardiogram, lungröntgen, ekkokardiografi och magnetisk resonansbildning., Även om det finns några typiska avbildningsegenskaper hos de olika tillstånd som kan påverka fyllningen av hjärtat under den generiska klassificeringen av restriktiva kardiomyopatier, är avbildningsfynd ofta ospecifika och varje tillstånd har ett spektrum av hjärt manifestationer från ett mycket tidigt engagemang med mild och subklinisk sjukdom till ett mycket allvarligt utseende med stora patologiska fynd. Ekokardiografi är en multimodalitet imaging teknik som, när den används på lämpligt sätt och sakkunnigt i sin fulla kapacitet, möjliggör en omfattande beskrivning av hjärt engagemang., Ytterligare avbildningstekniker bör anpassas till den upplevda kliniska misstanken: i de flesta fall kommer hjärtmagnetisk resonansbildning att utföras för att bekräfta och beskriva kardiomyopatier. I sällsynta fall behöver den definitiva diagnosen av etiologin invasiv endomyokardiell biopsi, på grund av den senaste utvecklingen inom avbildningstekniker och extrakardiala vävnader biopsier .

höga nivåer av plasmatiskt angiotensinomvandlande enzym (ACE) i närvaro av en RCM tyder på förekomsten av underliggande sarkoidos ., Ökningar av plasmaace uppträder emellertid inte bara i denna sjukdom utan även i andra granulomatösa sjukdomar som tuberkulos, granulomatös hepatit, spetälska, silikos och asbestos och även hos friska personer.

Vi rapporterar två patienter med RCM, i vilka höga nivåer av plasmaace var närvarande; den slutliga diagnosen i båda fallen var hjärtamyloidos som en klinisk manifestation av primär systemisk amyloidos associerad med överproduktion av immunoglobulin lätta kedjor.

2., Fall 1

en 57-årig kvinna utvärderades på grund av en ischemisk bröstsmärta i samband med vänster ventrikulär hypertrofi med asymmetrisk tjocklek och diastolisk dysfunktion som tyder på infiltrativ kardiomyopati. Patienten led av högt blodtryck i 27 år sedan hennes andra graviditet och från primär hypothyroidism på grund av Hashimotos thyroidit, och hon diagnostiserades med hypertensiv kardiomyopati för två år sedan. Hon var ordinerad furosemid, aspirin, atorvastatin, enalapril, atenolol och levotyroxin., Fysisk undersökning var normal förutom närvaron av raler i både lungbasala segment och bilateralt malleolärt ödem.

alla kompletterande studier var normala inklusive hemogram, koagulering, järnmetabolism och njur -, lever-och sköldkörtelfunktioner. Tumörmarkörer, serologi för antineutrofil cytoplasmatisk antikropp (ANCA), antinukleär antikropp (ANA), reumatoid faktor (RF), β2 mikroglobulin och erytrocytsedimenteringshastighet (ESR) var också normala. Nivåer av B-natriuretisk peptid och ACE var förhöjda, den andra med ett värde av 112 IE / L., Serum proteinogram och protein immunglobuliner var normala, men monoklonala IgGλ band upptäcktes av immunofixation elektrofores. Nivåer av kappa-lambda lätta kedjor i urinen var förhöjda (: 124 mg/l, κ: 137,5 mg / l). Proteinuri av 2 500 mg per dag hittades.

elektrokardiogram registrerade minskade QRS komplex spänning. Lungröntgen visade kardiomegali och milda bilaterala pleurautgjutningar. Ekokardiografi visade allvarlig och asymmetrisk vänster ventrikulär hypertrofi, vilket var mer uppenbart i apikala, bakre och främre segment., Ejektionsfraktion var normal såväl som myokardiell hastighetsgradienter, ventiler och kontraktilitetsfunktion.

en hjärtmagnetisk resonansstudie utfördes som visade vänster ventrikulär hypertrofi och förtjockning av interatrial septum och höger atriell fri vägg. Efter att gadolinium administrerats observerades en diffus, fördröjd och svag förbättring med alla fyra kamrarna huvudsakligen i subendokardiala områden, fynd som tydligt korreleras med en infiltrativ process och mycket suggestiv av hjärt-amyloidos (Figur 1)., An abdominal sonography showed bilateral kidney enlargement with an adequate corticomedullar differentiation.

(a)

(b)

(a)
(b)

Figure 1

(a) Cardiac MRI shows diffuse infiltration with endomyocardial fibrosis including interatrial septum. Pericardial and pleural effusions demonstrate heart failure., B) diffust och globalt mönster av sen gadoliniumförbättring som matchar fördelningen av amyloid på histologi (lämnar också förbättring vid interauricular septum).

den etiologiska diagnosen uppnåddes genom njurbiopsi. Histopatologisk studie avslöjade amyloidavlagringar av Kongo röd färgning och visning under polariserat ljus en distinkt äppelgrön birefringens. Tamm-Horsfall proteiner var närvarande i tubuler. Lambda var hög positiv av immunokemi men AA amyloid och Kappa var negativa i studien.,

den slutliga diagnosen var primär systemisk amyloidos (AL) med hjärt-och njurpåverkan.

vid första behandlingen inkluderades hon i autologt stamcellstransplantationsprogram (ASCT), men det var inte möjligt på grund av nonmobilisering för hematopoietisk stamcell (HSC) efter plerixafor, så hon fick behandling med melfalan associerad med kortikosteroidbehandling. På grund av komplikationer under utvecklingen led hon en ischemisk stroke i hjärnmedietär utan neurologiska underskott efter upplösning., Trots behandlingen utvecklade hon ett nefrotiskt syndrom med normal njurfunktion, och på grund av en progressiv ökning av proteinuri ersattes melfalan med bortezomib efter den sjunde kemoterapicykeln. Om hjärtpåverkan visades en systolisk och en allvarlig diastolisk progressiv dysfunktion genom ekkokardiografi ett år senare.

3. Fall 2

en 64-årig man utvärderades på grund av hjärtslag. Restriktiv kardiomyopati och interstitiell pneumopati upptäcktes som tillfälliga fynd i studien. Han hade varit asymptomatisk före stroke., Patienten led av hyperlipidemi. Han rökte tjugo cigaretter om dagen och drack alkohol ibland. Hans mediciner inkluderade omeprazol och atorvastatin. Han hade inga kända allergier mot mediciner. Den fysiska undersökningen avslöjade endast få raler i lungbasala segment genom lungauscultation.

i de kompletterande studierna hittade vi en lätt hypoproteinemi, en känd hyperkolesterolemi och höga nivåer av ACE (83 UI/l, normalt till 55 UI/L)., Resten av serumstudierna var normala inklusive hemogram, njur -, lever-och sköldkörtelfunktioner, proteinimmunoglobuliner, serumljuskedjor kappa-lambda, beta2 mikroglobulin, antinukleära antikroppar och erytrocytsedimenteringshastighet (ESR). Långvarig inkubation blododlingar gjordes precis som HIV, HBV, HCV, Brucella och syfilis serologi.

det fanns förhöjda nivåer av immunoglobulinljuskedjor i urinen, särskilt lambda-ljuskedjan (2, 8 mg/dL, som var normal till 0, 39 mg/dL)., Lungröntgen visade en bilateral interstitiell infiltration med Kerley-B-linjer och någon grad av prekapillär lunghypertension. Detta interstitiella mönster bekräftades på en bröstkorg med hög upplösning beräknad tomografi som föreslog typ III sarkoidos eller systemisk amyloidos som de flesta rimliga diagnoser. Ekokardiografi avslöjade vänster ventrikelhypertrofi med en normal ejektionsfraktion. Cardiac magnetisk resonanstomografi visade ett restriktivt mönster med diffus infiltrativ kardiomyopati uttryckt av stor väggtjocklek av båda ventriklarna med en dominerande subendokardiell fördelning.,

som en systemisk infiltrativ sjukdom misstänktes, togs en subkutan bukplattbiopsi, som var normal. Sedan bestämde vi oss för att ta en bronkialbiopsi genom en bronkoskopi med bronchoalveolär lavage, som färgades och odlades för att utesluta Pneumocystis jirovecii och mykobakteriella infektioner. Den patologiska studien identifierade extracellulära amyloidavlagringar av Kongo röd färgning och visning under polariserat ljus där amyloidavlagringar ger en distinkt äppelgrön birefringens (Figur 2)., Bestämningen av para-aminosalicylsyra (PAS) och AA-amyloid i provet var negativ. Så diagnosen var systemisk AL-amyloidos.

en ASCT utfördes, tidigare konditionering med melfalan (140 mg/m2 i två doser en dag), som inte var tillräckligt effektiv (ihållande förhöjda nivåer av immunoglobulin lätta kedjor i urinen). Patienten led ett kongestivt hjärtsvikt (CHF) och en lätt mukosit som biverkningar, som löstes med farmakologisk behandling.

därefter följdes det av behandling med bortezomib och prednison, utan melfalan., Patienten har fått sex cykler av denna behandling, vilket ger fullständigt svar med försvinnande av immunoglobulin lätta kedjor i urinen. Under dessa cykler har patienten lidit flera episoder av CHF, till höger övervägande del, som har behandlats med furosemid. Faktum är att möjligheten till hjärttransplantation utvärderas på grund av infiltrativ kardiomyopati med symptomatisk CHF.

4., Diskussion

våra två patienter presenterade en misstänkt systemisk infiltrativ sjukdom som påverkar hjärtat med tecken, symtom och resultat av tester som är kompatibla med både amyloidos och sarkoidos. I det första fallet led patienten av ischemisk bröstsmärta med hypertrofisk vänster ventrikul i ekkokardiografi, och vi upptäckte ett nefrotiskt syndrom i de utförda testerna. I det andra fallet var patienten asymptomatisk men hade ett mönster av en interstitiell lungsjukdom i lungröntgen och hypertrofisk vänster ventrikul i ekkokardiografi som tillfälliga fynd., Båda hade förhöjda nivåer av serum ACE, som var kompatibla med sarkoidos, men i båda förhöjda nivåer av immunoglobulin lätta kedjor i urinen hittades, som genomfördes till AL amyloidos misstanke. Den slutliga diagnosen av båda fallen krävs extrakardiell vävnad biopsier (njurbiopsi i fall 1 och bronkial biopsi i fall 2), vilket resulterade i den definitiva diagnosen av AL-amyloidos.

RCM har inte enhetligt accepterat diagnostiska kriterier. Till skillnad från andra kardiomyopatier är RCM en funktionell klassificering., De klassiska anatomiska egenskaperna hos RCM är små vänstra ventricule med markerad atriell dilatation och normal systolisk funktion. De patofysiologiska egenskaperna är de av ökad ventrikulär fyllning och tryck med ett dip-and-platåmönster i tidiga diastoliska tryckspår . RCMs diagnostiseras baserat på medicinsk historia, fysisk undersökning, blodprov, elektrokardiogram, lungröntgen, ekkokardiografi och hjärtmagnetisk resonansbildning., Dessa två sista kompletterande studier och extrakardiella vävnadsbiopsier är vanligtvis tillräckliga för att diagnostisera RCM-etiologin, så invasiv endomyokardiell biopsi utförs sällan.

amyloidos avser en mängd olika sjukdomar där ett onormalt, olösligt extracellulärt proteinmaterial (kallat amyloid) deponeras i organ och vävnader. Detta leder till dysfunktion hos det organ där det ligger. Det finns olika former av amyloidos., Den primära systemiska amyloidosen (AL) produceras genom deponering av immunoglobulinljuskedjor (kappa-lambda) härrörande från en monoklonal störning av immuncellfunktionen. Det kan påverka alla typer av vävnader, utom centrala nervsystemet. Det oftast drabbade organet är njuren och presenterar i de flesta patienter som ett nefrotiskt syndrom (som i vårt fall nummer 1). Det andra skadade organet i frekvens är hjärtat, och detta kan förekomma hos 90% av patienterna med AL-amyloidos. Det uttrycks som en RCM, som överlägset är den vanligaste orsaken till RCM ., Den sekundära reaktiva systemiska amyloidosen (AA amyloidos) produceras genom deponering av ett akut fasprotein som tillverkas i levern vid kroniska inflammatoriska sjukdomar. I denna form av amyloidos är hjärtats engagemang sällsynt, vilket orsakar mindre strukturell och funktionell försämring än AL-amyloidos. Amyloid-β-peptid (Aß) finns i Alzheimers sjukdom hjärnskador som orsakar en cerebral amyloid angiopathy. Det är en lokaliserad amyloidos form (Aß amyloidos), så det påverkar inte hjärtat.

sarkoidos är en multisystemisk granulomatös inflammatorisk sjukdom med okänd etiologi., Sarkoidgranulomerna förekommer oftast i lungorna och lymfkörtlarna, men praktiskt taget alla organ kan påverkas. Frekventa initiala symptom är hosta, trötthet, nattsvett och viktminskning, men ungefär hälften av patienterna är asymptomatiska. Symptomatisk hjärt engagemang är närvarande i 5% av patienterna, men hjärt granulom finns i cirka 25% av obduktionsstudier . Sarkoidala granulom producerar ACE, vilket är förhöjt hos 60% av patienterna med sarkoidos . Värdet av serum ACE-nivåer vid diagnos eller hantering av sarkoidos är emellertid kontroversiellt., Normala nivåer har hittats hos patienter med nyligen diagnostiserad sarkoidos, och förhöjda nivåer av ACE kan vara närvarande i andra granulomatösa sjukdomar som tuberkulos, silikos, spetälska, asbestos och granulomatös hepatit. Ändå har vi inte hittat någon beskrivning av förhöjda ACE-nivåer i AL-amyloidos. Minst 5% av de förhöjda nivåerna av ACE har ingen underliggande sarkoidos, så en annan diagnos måste övervägas . Nivåerna av serum ACE har använts för att övervaka progress sarkoidos som svar på terapi .,

När det gäller frågan om samtidig amyloidos och ökade ACE-nivåer har skrämselbevis angivits. Det verkar som att ACE-1 är en av enzymerna som bryter ner amyloid-β-peptiden i centrala nervsystemet, precis som endotelinomvandlande enzymer (ECE 1 och 2), neprilysin, matrismetalloproteinaser och insulinminnehållande enzym (IDE) . Aktiviteten av ACE-1 ökar enligt uppgift vid Alzheimers sjukdom i direkt relation till parenkymal Aß amyloidbelastning, vilket ökar möjligheten att intracerebrala ACE-nivåer uppregleras som ett svar på Aß-ackumulering i hjärnan ., Men vi har inte hittat någon relation med AL amyloidos och serum ACE nivåer, och vi vet inte om detta faktum skulle ha samma patofysiologiska betydelse som i Aß amyloidos. Så, den verkliga patofysiologiska förhållandet mellan höga serum ACE nivåer och AL amyloidos är okänd. Det skulle vara mycket intressant att bedöma hur ofta detta fynd är närvarande hos patienter med primär amyloidos för att fastställa dess patofysiologiska sätt och betydelse vid diagnos och sjukdomsförlopp.,

Efter dessa fynd och den möjliga patofysiologiska förklaringen föreslår vi kliniker att inkludera primär systemisk amyloidos i differentialdiagnosen av en misstänkt infiltrativ multiorganisk sjukdom, även när ökade serum ACE-nivåer är närvarande.,

Abbreviations

Conflict of Interests

The authors have no conflict of interests to report.,

författarnas bidrag

alla författare har bidragit väsentligt till arbetet.