diskussion
MCL anses vara ett lymfom med måttligt aggressivt beteende och drabbade individer har en median överlevnad på endast 3-5 år.2 perifert blod engagemang i MCL är variabel men vanligt, beror på initial staging tekniker tillämpas, och rapporteras förekomma i 13-92% av patienterna med nydiagnostiserad nodal sjukdom.,15-18 tidiga studier visade att leukemisk involvering var förknippad med aggressiv sjukdom och en dålig prognos;13-19 emellertid har en växande kropp av forskning identifierat patienter med en indolent form av MCL med relativt lång överlevnad även utan behandling.4-5, 7, 9-10 funktioner som kan identifiera dessa patienter inkluderar icke-nodal sjukdom och brist på kliniska symptom.6,10 detaljerade patologiska egenskaper och benmärgsfynd hos dessa indolenta MCL-patienter saknas., Vi rapporterar vår erfarenhet med åtta patienter med isolerad lymfocytos på grund av MCL-celler och beskriver deras immunofenotyp och mönster av benmärgsengagemang.
medianåldern i vår serie och liten manlig övervägande av dessa patienter med isolerad lymfocytos liknar dem som ses i MCL i allmänhet.15 alla patienter utom en levde utan kliniska tecken på sjukdomsprogression vid 26 månader (medianuppföljning av överlevande patienter). Alla undersökta patienter hade subtil, låg nivå benmärg engagemang., Således är dessa patienter en kohort med indolent MCL presentera med för övrigt upptäckt systemisk låg tumörbörda sjukdom. Under de senaste åren har det erkänts att trots den allmänt observerade dåliga prognosen för MCL kan en delmängd av patienter ha indolent sjukdom och en lång överlevnad. Funktionerna i vår kohort liknar de i en tidigare serie fall av icke-nodal MCL.I den studien var förhållandet mellan män och kvinnor 2,0 och medelåldern för patienterna var 65 år., I motsats till våra patienter hade dock majoriteten av dessa patienter (75%) splenomegali och/eller gastrointestinalt engagemang vid presentationen. Sådana patienter exkluderades från vår serie. En egenskap som noterades av undersökarna var somatisk hypermutation av IGVH-generna, rapporterad vid kronisk lymfocytisk leukemi för att ge en gynnsam prognos.21 vi hade inte tillräckligt med prover för att utföra denna analys.
en annan serie av otydlig icke-nodal, leukemisk MCL, kännetecknad av hypermuterade IGVH-gener och en icke-komplex karyotyp, har också rapporterats.,9 återigen var splenomegali eller gastrointestinalt engagemang vanligt.
i ett försök att karakterisera denna specifika och unika delmängd av leukemisk MCL sökte vi efter ytterligare fall på Cleveland Clinic som kan ha uteslutits på grund av splenomegali eller gastrointestinal inblandning. Ytterligare fall identifierades genom att söka efter alla icke-nodala fall som en surrogat för indolent sjukdom som gjorts av Orchard et al.10 ytterligare två fall (jämförelsegrupp) identifierades med hjälp av denna sökparameter., Således verkar det dominerande ”indolent” MCL patientpopulation sett i vårt centrum består av patienter med en mild leukemi presentation saknar splenomegali och gastrointestinal inblandning, i motsats till de tidigare beskrivna patienter med indolent MCL.9 Detta kan återspegla den konsoliderade naturen och integrerad (benmärg, blod och vävnad) användning av flödescytometri inom hematopatologitjänsten hos våra institutioner.
studier av SOX11 i MCL har föreslagit en komplex roll för denna transkriptionsfaktor., SOX11 uttrycks aberrantly i flera hematologiska maligniteter inklusive MCL, men den exakta molekylära mekanismen som är ansvarig för dess uppreglering och/eller patogena funktion är oklart. Funktionella data har identifierat en delmängd av SOX11-responsiva gener i MCL – cellinjer22 och har visat en möjlig tumörsuppressorroll för SOX11 i MCL.23 Wang och kollegor visade kortare överlevnad i 5/53 patienter med SOX11 cytoplasmatiska proteiner uttryck jämfört med 48/53 med SOX11 nukleära proteinet uttryck.,24 i överensstämmelse med andra rapporter som uppgav att 78-93% av fallen är positiva fann vi att den stora majoriteten (91%) av nodala MCL-fall uttrycker SOX11; men i vår kohort av indolent leukemisk MCL-fall visade endast en av fem låg nivå positivitet.9,11,21,25 detta var statistiskt annorlunda än typiska nodal MCL. Intressant identifierade genuttrycksanalys en uppsättning gener som kan vara användbara för att identifiera otydliga MCL-fall. I synnerhet kan SOX11 vara en viktig biomarkör, eftersom SOX11-negativa tumörer tenderade att vara icke-nodal med bättre överlevnad.,9 våra resultat är mer i linje med de i studien av Fernandez et al. som visade ett positivt resultat i SOX11-negativa fall.9 dessa data stöder ytterligare SOX11 som en potentiell prognostisk biomarkör i MCL som kan bedömas genom immunhistokemi. Även om vi inte helt kan förena våra data med en förmodad tumörsuppressorroll för SOX11, kan man spekulera att i experimentella system och cellinjer kan icke-fysiologiska höga nivåer av SOX11-uttryck fungera på ett anti-proliferativt sätt., Men på mer fysiologiska nivåer i mogna celler är SOX11 inte en primär drivkraft för en malign fenotyp och en låg nivå eller brist på uttryck som en gynnsam markör kan vara en epifenomen, om än en användbar för att känna igen den gynnsamma fenotypen.
mönster av benmärgsengagemang i steg IV konventionella MCL är ganska varierande men är vanligtvis uppenbara på rutinmässig histopatologi med hematoxylin och eosinfärgning. Icke-paratrabekulära aggregat ses oftare än diffusa eller paratrabekulära infiltrat.,15,17,26 benmärgsengagemang i fall som kategoriseras som indolent-beteende MCL är enligt uppgift vanligt (76-92%.) 7,9 mönstret har inte varit väl karakteriserat men verkar inte ha någon prognostisk relevans.Benmärgsfynd har inte beskrivits hos den typ av patienter med leukemi, icke-nodal sjukdom som presenteras här. Vi visar att det finns likformigt låg tumörbörda i benmärgen med glest fördelade interstitiella enda cyklin D1 + lymfocyter eller, mindre vanligt, subtila interstitiella aggregat, som representerar mindre än 5% av cellulariteten., Denna låga tumörbörda är i linje med sjukdomens allmänt indolenta natur.
brist på CD5-uttryck har rapporterats hos en liten delmängd av patienter med indolent sjukdom, som alla hade associerat vävnadsengagemang (nodal).4,5,10 Vi hittade CD5 uttryck i alla fall, åtföljas av CD19, CD20 (ljusa), FMC7 och CD79b. CD38 uttryck har visat att förutsäga lymfkörtel engagemang i MCL i att det är mindre ofta positiva hos patienter som saknar lymfadenopati,10 och var negativ i alla våra patienter med tillgängliga data (n=3)., Medan flödescytometridata för en tidigare serie har rapporterats, har 10 immunoglobulin light chain-användning inte beskrivits. I motsats till den typiska lambda-dominansen som ses i MCL fann vi en slående kappa light chain-dominans i vår serie (7 av 8, med det åttonde fallet negativt för ytimmunglobulin). Även om detta verkar vara en nära enhetlig egenskap i dessa leukemiska, icke-nodala, kliniskt otydliga fall, är vi osäkra på den underliggande biologin som skulle välja kappa över lambda-lätta kedjor. Huruvida detta återspeglar en antigendriven preferens är också osäker., Ytterligare analys av IGH@ V-genanvändningen kan belysa detta.
ur praktisk synvinkel har kliniska prognostiska system som det internationella prognostiska indexet upprepade gånger visat begränsningar när de tillämpas på MCL. Av denna anledning utvecklades Mantle Cell International Prognostic Index (MIPI)27. Bland vår kohort skulle fem av de åtta patienterna kategoriseras som mellanliggande till högrisk, med en förväntad medianöverlevnad på 29 till 51 månader. Tillämpningen av MIPI på denna subtyp av sjukdom är dock förmodligen inte lämplig, även om vår uppföljningstid är relativt kort., Huruvida lymfocytdubblingstiden är användbar för övervakning av patienter är inte heller känd. Intressant nog har fördubbling av lymfocytantalet inte inträffat hos tre av åtta patienter, i avsaknad av behandling, och detta kan vara en relevant prognostisk markör.
nyligen visades det att vissa friska individer (upp till 7%) har mycket låga (10-7) nivåer av monoklonala B-celler med en IGH@ – CCND1-fusion.,28 dessa celler kan förbli stabila eller öka över tiden men utvecklas inte till overt MCL, trots förekomsten av genetiska egenskaper som IGHV-genanvändning och fusionsbrytpunkter som liknar eller är identiska med dem i MCL. Således kan man också överväga att tillämpa begreppet screening och klinisk MCL-typ monoklonal B-celllymphocytosis (MBL) till åtminstone några av våra fall, vilket har föreslagits för kronisk lymfocytisk leukemi-typ MBL. I själva verket patient n., 1 kan anses ha en MBL av MCL-typ eftersom denna patient hade ett relativt lågt antal monoklonala B-celler (<5, 0×109/l) bestående i över 7 år utan tecken på progression. Naturligtvis skulle nuvarande definitioner utesluta att dessa fall betraktas som MBL eftersom en IGH@ – CCND1-translokation var närvarande., Det är dock intressant att överväga att, eftersom analys för IGH@ – CCND1 inte är rutinmässig i normal arbetsförlopp för MBL (främst av tekniska skäl för låg nivå engagemang), kan vissa fall av tidigare beskrivna MBL faktiskt vara fall av indolent leukemi MCL.,
Sammanfattningsvis rapporterar vi en indolent leukemisk variant av MCL som kan erkännas baserat på konstellationen av för övrigt upptäckt lymfocytos med MCL perifert blod morfologi, brist på lymfadenopati och hepatosplenomegali, låg nivå (vanligtvis <5%) interstitiell benmärg engagemang, kappa ljus kedja begränsning, brist på SOX11 uttryck, och en enkel karyotyp., Resultatet verkar ganska gynnsamt inom ramen för vår nuvarande uppföljning, och medvetenheten om denna variant kommer att möjliggöra framtida karakterisering av sådana fall och undvika överbehandling av sådana patienter.