Epstein-Barr-virus (EBV) är ett allestädes närvarande virus som infekterar minst 95% av befolkningen. De flesta personer är infekterade under barndomen och tidig barndom och är asymptomatiska eller har ospecifika symptom (1). Infektion hos ungdomar och unga vuxna med EBV resulterar ofta i infektiös mononukleos med feber, lymfadenopati, ont i halsen och splenomegali. Ytterligare tecken och symtom kan inkludera trötthet, huvudvärk, hepatomegali och utslag., EBV är också associerad med ett antal maligniteter inklusive Hodgkins sjukdom, B-celllymfom och nasofaryngealt karcinom. Med undantag för den senare sjukdomen är EBV närvarande i B-celler där det kan resultera i lytisk infektion, med produktion av viruspartiklar eller en latent infektion med olika mönster av viralt genuttryck. EBV kan leda till dödliga infektioner hos vissa värdar. Män med den X-länkade lymfoproliferativa sjukdomen utvecklar ofta dödlig infektiös mononukleos under primär EBV-infektion., De som överlever sjukdomen har ofta hypogammaglobulinemi och har ökad risk för att utveckla B-celllymfom.

kronisk aktiv EBV (CAEBV) sjukdom är en mycket sällsynt sjukdom i USA och Europa, men förekommer oftare i Asien och Sydamerika. Till skillnad från de flesta EBV-störningar beror de allra flesta fall av CAEBV i Asien och Sydamerika på EBV närvarande i antingen T-celler eller NK-celler. Däremot är EBV ofta i B-celler hos patienter med CAEBV i USA., Denna sjukdom definieras som (A) som börjar med en akut EBV-infektion, som har markant förhöjda antikroppar mot EBV eller som har en markant förhöjd EBV-DNA-nivå i blodet (<300 kopior/ug-DNA), (b) histologiska tecken på organinfiltrering med virusinfekterade celler och (c) detektion av EBV-protein eller nukleinsyra i vävnad (2, 3). CAEBV har rapporterats vara en klonal, oligoklonal eller polyklonal sjukdom (4).

de flesta patienter med CAEBV närvarande med feber, leverdysfunktion och splenomegali., Ungefär hälften av patienterna har lymfadenopati, trombocytopeni och anemi (3). Andra frekventa symtom (förekommer hos 20-40% av patienterna) inkluderar överkänslighet mot myggbett, utslag, hemofagocytiskt syndrom och kransartäraneurysm. Mindre vanliga funktioner är förkalkning av basala ganglier, orala sår, lymfom, interstitiell lunginflammation och centrala nervsystemet. Förekomsten av tromobocytopeni, som började vid 8 års ålder eller äldre, och infektion av T-celler med EBV var associerad med en sämre prognos (5)., Dödsfall beror ofta på leversvikt, malignt lymfom eller opportunitistiska infektioner.

flera immunologiska abnormiteter har noterats med CAEBV. Patienter med T-eller nk-cellsjukdom har ofta förhöjda nivåer av pro-och antiinflammatoriska cytokiner inklusive interleukin (IL)-1β, interferon (IFN)-γ, IL-10, IL-13, IL-15, tumörnekrosfaktor (TNF)-α och transformerande tillväxtfaktor (TGF) – β (4, 6)., Nedsatt naturlig mördaraktivitet (nk), lymfokinaktiverad mördaraktivitet (LAK) och EBV-specifik cytotoxisk t-lymfocytaktivitet rapporterades hos 11 patienter med CAEBV jämfört med kontroller (7). EBV-specifika CD8 + T-celler är ofta mycket låga eller odetekterbara i CAEBV (8) och försämrad cytotoxisk T-cellsvar på EBV-infekterade NK-celler har rapporterats (9). I en rapport försämrades EBV-specifik cytotoxisk t-lymfocytaktivitet både hos barn med CAEBV och deras föräldrar (10).

etiologin för kronisk aktiv EBV är okänd., Tidigt arbete föreslog att sjukdomen kan bero på muterade stammar av EBV som är nedsatt för latens och kan bara leda till lytisk infektion (11). En uppföljningsstudie visade dock att samma lytiska stam var närvarande i kontroller (12). Uppmärksamhet har fokuserat på en värdcell genetisk abnormitet. I en stor studie 50% av patienterna hade kromosomavvikelser (3). CAEBV delar vissa funktioner med X-länkad lymfoproliferativ sjukdom, vilket beror på en mutation i SAP (SLAM-associerat protein)., Många patienter med CAEBV utvecklar hemofagocytiskt syndrom; vissa patienter med familjär hemofagocytisk lymfohistiocytos har mutationer i perforin. Därför har uppmärksamheten fokuserat på SAP-och perforingenerna som möjliga orsaker till CABEV. Hittills har inga fall av CAEBV associerats med mutationer i SAP (3, 13, Cohen et al opublicerade data), medan ett fall rapporterades som berodde på mutationer i båda alleler av perforingenen (14)., Hemofagocytiskt syndrom noterades i detta senare fall och patienten hade en omogen form av perforin och nedsatt cytotoxisk T lymfocyt (CTL) aktivitet baserat på en in vitro-analys. Transkriptionell profilering av celler från patienter och kontroller visade att 3 gener-guanylatbindande proteiner 1 och 5 och tumörnekrosfaktorinducerat protein 6-uppreglerades hos patienter med CAEBV (15).

många medel har prövats för behandling av CAEBV. Medan anekdotiska rapporter föreslog att antiviral terapi (t. ex., acyklovir, ganciklovir, vidarabin) kan vara effektivt i vissa fall av CAEBV (16, 17, 18), antiviral terapi är i allmänhet ineffektiv för denna sjukdom. Dessa medel hämmar det virala DNA-polymeraset och hämmar därför replikation av EBV i lytiskt infekterade celler som uttrycker det virala polymeraset. EBV-infekterade NK eller T-celler från patienter med CAEBV generellt sett är latent (EBV nukleära antigen -1, latent membran protein -1, LMP2A), men inte lytisk (EBV BZLF1, glykoprotein 350) viral gen avskrifter (4)., Replikering av latent EBV i prolifererande B-celler kräver inte viralt DNA-polymeras, och därför är antiviral terapi vanligtvis ineffektiv. Immunoglobulinbehandling, som kan neutralisera cellfritt virus, har inte varit framgångsrik.

immunosuppressiva medel, såsom kortikosteroider och cyklosporin, används ofta för att tillfälligt minska symtomen hos patienter med CAEBV. Dessa medel har varit framgångsrika för att behandla hemophagocytic syndrom som är en frekvent komplikation av CAEBV (19)., Den underliggande sjukdomen måste emellertid också behandlas och dessa medel har inte lyckats bota patienter med CAEBV (20). Immunsuppressiva medel kan hämma immunsvaret mot EBV och kan tillåta virusinfekterade celler att föröka sig ytterligare.

immunmodulerande terapi har också prövats för behandling av CAEBV. IFN-α (21) och IFN-γ (22) har rapporterats inducera remissioner hos vissa patienter med CAEBV; långtidsuppföljningar har dock inte rapporterats. En patient rapporterades svara på IL-2 (23). De flesta patienter har dock inte svarat på dessa terapier (20)., Cytotoxisk kemoterapi har också använts för att behandla CAEBV. En mängd olika medel har använts inklusive cyklofosfamid, antracykliner, vinkristin, etoposid och prednison. I de flesta fall resulterar dessa medel i bästa fall i en tillfällig effekt, men är inte botande och sjukdomen fortsätter att utvecklas över tiden.

Immuncellsterapi har framgångsrikt använts vid behandling av EBV lymfoproliferativ sjukdom som uppträder efter fast organ eller hematopoetisk stamcellstransplantation., Autologa LAK-celler, lymfocyter från HLA-identiska syskon och autologa EBV-specifika CTL har använts med framgång för att behandla patienter med posttransplanterad lymfoproliferativ sjukdom hos patienter med solida organtransplanterade patienter. Autologa EBV-specifika cytotoxiska T-celler användes för att behandla ihållande aktiv EBV i en studie (24). Denna sjukdom definierades som feber, trötthet, lymfadenopati, förhöjda EBV-antikroppstitrar och ökade nivåer av EBV-DNA i blodet., Vävnadspatologi krävdes emellertid inte för en diagnos, sjukdomen berodde sannolikt på EBV i B-celler, och kursen var mycket mindre allvarlig än de flesta fall av CAEBV. Autolog EBV-specifika Ctl var framgångsrika i 4 av 5 fall, med en 6 till 36 månaders uppföljning.

Infusioner av EBV-specifika cytotoxiska T-lymfocyter från ett HLA-identiskt syskon till en pojke med CAEBV resulterade i en övergående minskning i EBV-DNA i plasma och minskar i serum nivåer av TNF-α, men patienten dog av en infektion 4 veckor efter den sista infusionen (25)., I en annan rapport (26) fick en patient med CAEBV 13 doser Lak-celler följt av 4 doser autologa CTL. Medan patienten hade en övergående förbättring med minskad feber och minskning av virusbelastningen, fortsatte pancytopeni. En andra patient med NK-cell CAEBV fick 4 doser autologa CTLs; virusbelastningen och leverdysfunktion förbättrades emellertid inte (26). Författarna drog slutsatsen att effekten av dessa terapier var mycket begränsad.,

matchad relaterad myeloablativ (27, 28), matchad relaterad nonmyeloablativ (29, 30, 31), matchad orelaterad myeloablativ (31, 32) och stamcellstransplantationer i navelsträngsblod (33, 34) har alla rapporterats vara framgångsrika i fall rapporter om CAEBV. Det är viktigt att notera att de flesta rapporter om transplantation för CAEBV är fallrapporter som beskriver en eller ett fåtal patienter, och som sådan rapporterar ofta framgångsrika fall. I den största serien från en enda institution levde 8 av 15 patienter med CAEBV vid en median uppföljning av 40 månader (31)., Sju patienter dog vid en median på 3 månader efter transplantation; tre patienter dog av transplantationsrelaterade orsaker, 3 dog på grund av återkommande sjukdom och 1 dog med encefalomyelit. Äldre ålder vid diagnos, högre EBV DNA-belastning i plasma vid diagnos, och en längre tid mellan början av infektion och diagnos av CAEBV korrelerade med en sämre prognos efter transplantation.

papperet i detta nummer av Barntransplantation (35) beskriver två patienter med CAEBV. Båda patienterna hade låg EBV-specifik CTL-aktivitet, men normal nk-cellaktivitet före transplantation., En patient hade EBV i T-celler och den andra hade virus i NK-celler. Båda patienterna transplanterades inom 6 månader efter diagnosen CAEBV. Efter benmärgstransplantation hade båda patienterna ett utmärkt svar med snabb återhämtning av EBV-specifik CTL-aktivitet och ett fällbart fall i nivån av EBV-DNA i blodet. Uehara et al. (29) och Yoshiba et al., (30) rapporterade patienter som genomgick allogena icke-myeloablativa stamcellstransplantationer för CAEBV; medan EBV-specifik CTL-aktivitet inte rapporterades före transplantation upptäcktes EBV-specifika CTL 120 dagar (30) och ett år (29) efter transplantation.

Hur kan transplantation bota CAEBV? Cytotoxisk kemoterapi kan minska bördan av EBV-infekterade lymfocyter, kan döda suppressor (eller regulatoriska) T-celler, eller kan göra plats i benmärgen för de nya stamcellerna., Transplanterade stamceller kan döda de återstående EBV-infekterade lymfocyterna och ge ett nytt immunsystem som kan styra viruset.

vad håller framtiden i beredskap för patienter med CAEBV? Gotoh et al. (31) rapporterade att patienter med CAEBV kan ha högre grad av transplantationsrelaterade komplikationer än andra patienter på grund av multiorgansvikt. Därför bör säkrare alternativ till transplantation utvecklas. Nyare studier med EBV-specifika CTLs riktar sig mot specifika virala proteiner., T-eller NK-celler från många patienter med CAEBV snabb EBV-EBNA-1, LMP1 och LMP2, men cellerna kan inte uttrycka EBNA-2 (4) eller EBNA-3 proteiner (36). Den EBNA-3 proteiner är immunodominant epitoper igen av de flesta EBV-specifika CD8+ T-celler hos friska personer (37). Därför, Ctl specifika för EBV LMP1 och LMP2 kan vara mer effektiv än den totala EBV-specifika T-celler (som främst känner igen EBNA-3) för patienter med CAEBV. LMP2-specifika T-celler har nyligen använts för att behandla patienter med EBV-positiva lymfom som snabb EBNA-1, LMP1, LMP2, men inte EBNA-2 eller EBNA-3 (38)., Således kan behandling riktad mot specifika EBV-proteiner ge en säkrare och mer specifik terapi för CAEBV i framtiden.