byn Mesilla införlivades 1848, efter Fördraget om Mesilla.av Guadalupe Hidalgo flyttade USA–Mexiko gränsen söder om byn Doña Ana, placera den i USA. En liten grupp medborgare, olycklig över att vara en del av USA, bestämde sig för att flytta söder om gränsen. De bosatte sig i Mesilla just nu.,

1850 var Mesilla en etablerad koloni. Vid denna tid var dess folk under konstant hot om attack från Apache. År 1851 orsakade attackerna Förenta staterna att vidta åtgärder för att skydda sitt folk strax norr om gränsen, i Mesilladalen. De gjorde detta genom att skapa Fort Fillmore. Som ett resultat av fortet förklarade USA Mesilla Valley-regionen del av USA. Mexiko hävdade också denna landremsa, vilket fick den att bli känd som”No Mans Land”., Denna gränstvist, som officiellt orsakades av ett kartfel, löstes 1853 med Gadsden-köpet. Mesilla blev en del av Usa, liksom den södra delen av New Mexico och Arizona.

två strider utkämpades vid eller i staden under inbördeskriget. Mesilla tjänade som huvudstad i Confederate territorium Arizona 1861-1862 och var känd som ”navet”, eller huvudstad för hela regionen. Återerövras av volontärerna i Kalifornien kolonnen, blev det sedan huvudkontoret för militärdistriktet i Arizona fram till 1864.,

Under ”vilda västern” – eran var Mesilla känd för sina cantinas och festivaler. Området lockade sådana siffror som Billy the Kid, Pat Garrett och Pancho Villa. Byn var också korsningen av två stora diligenser, post och handelsvägar: Butterfield Stagecoach och Camino Real de Tierra Adentro. Byn Mesilla var den viktigaste staden i regionen fram till 1881.

år 1881 var Santa Fe-järnvägen redo att bygga genom Gadsden-inköpsområdet i landet. Mesilla sågs naturligtvis som staden järnvägen skulle köra igenom., Men folket i Mesilla bad om för mycket pengar för markrättigheterna, och en markägare i närliggande Las Cruces, en mycket mindre By än Mesilla, klev in och erbjöd fri mark. Staden Mesilla har inte vuxit mycket sedan dess, och Las Cruces har vuxit till en befolkning på uppskattningsvis 101,000 människor (2014) och är för närvarande den näst största staden i New Mexico.

La Mesilla Historiska Distriktet, som omfattar Mesilla Plaza, förklarades ett Nationellt Historiskt Landmärke 1961.

Fountain Theatre, med undantag för 12 år, har varit i drift sedan början av 1900-talet.,

år 2008 höjdes den Romersk-katolska församlingskyrkan San Albino till status som mindre basilika av Heliga stolen.

lusthuset i mitten av torget revs och byggdes om på grund av obemärkta strukturella problem som gjorde lusthuset osäkert. Rivning startade i oktober 2013 och ombyggnad slutar i maj 2014 för den årliga ”Cinco de Mayo” firandet.