karriär som pedagog
Efter examen från Moody Bible Institute ville Mary bli missionär i Afrika. Hon fick dock veta att afroamerikaner inte fick ta ställning sådär. Hon blev instruktör vid Presbyterian Uppdrag Skolan i Mayesville 1896 och senare på Haines Institutet i Augusta, Georgia, 1896 och 1897., När hon arbetade på Kindell Institute i Sumpter, South Carolina, 1897 och 1898 träffade hon Albertus Bethune, som hon senare gifte sig med och hade en son med. Hennes hängivenhet till utbildningen av afroamerikanska barn orsakade dock problem med äktenskapet, och paret separerade så småningom.
1904 byggandet av Florida East Coast Railroad förde hundratals afroamerikaner till området söker arbete. Bethune såg ett behov av utbildning för att förbättra dessa människors liv., Hon började sin karriär som pedagog på allvar när hon hyrde ett tvåvåningshus i Daytona Beach, Florida, och började den svåra uppgiften att etablera en skola för afroamerikanska tjejer. Således, i en tid då de flesta afroamerikanska barn fick liten eller ingen utbildning, började Daytona litterära och industriella skola för utbildning Negro flickor i oktober 1904, med sex elever (fem flickor och hennes egen son). Det fanns ingen utrustning—lådor användes för skrivbord, kol tog platsen för pennor och bläck kom från krossade bär.,
först gjorde Bethune allt själv—undervisning, administrativa uppgifter, hantering av pengarna och att hålla skolan ren. Hon sökte också soptippar efter föremål som skolan kunde återställa och använda, såsom möbler och träbitar. Senare kunde hon säkra en personal, varav många arbetade lojalt för henne i många år. För att hjälpa till att betala för expansion av skolan bakade Bethune och hennes elever pajer och gjorde glass för att sälja till närliggande byggnadsarbetare. Förutom hennes vanliga klasser organiserade Bethune klasser för terpentinarbetarnas barn., På dessa sätt tillfredsställde hon sin önskan att verka som missionär.
När skolan på Daytona växte behövde den mer pengar att springa framgångsrikt. Bethune började söka donationer från var hon än kunde. År 1912 intresserade hon James M. Gamble av Procter and Gamble Company i Cincinnati, Ohio, som bidrog till skolan och tjänstgjorde som ordförande i sin styrelse till sin död. 1923 Bethune skola för flickor sammanslagna med Cookman Institutet i Jacksonville, Florida, en skola för pojkar., Den nya skolan blev känd som Bethune-Cookman Collegiate Institute, snart omdöpt Bethune-Cookman College. Bethune tjänstgjorde som ordförande för högskolan fram till sin pensionering 1942. Hon förblev en förvaltare av högskolan till slutet av sitt liv. År 1955 hade högskolan en fakultet (lärare och administrativ personal) av hundra och en student inskrivning på över tusen.