Abstrakt

multipel skleros (MS) är en autoimmun demyeliniserande störning av okänd etiologi, där virus har föreslagits som etiologiska/utlösande medel. Uppmärksamheten på sambandet mellan virus och MS har återuppfunnits genom utvecklingen av progressiv multifokal leukoencefalopati hos natalizumab-behandlade MS-patienter., Här rapporterar vi fallet med en kvinna med JC-virus (JCV) replikation i cerebrospinalvätskan, blod och urin som samlats in vid de första symptomen på MS och under flera uppföljningsbesök. Denna observation visar att JCV kan associeras med MS utan samband med natalizumabbehandling, även om den utlösande rollen för JCV i vissa fall av MS kommer att kräva ytterligare studier.

© 2015 S., Karger AG, Basel

introduktion

multipel skleros (MS) är en kronisk neurologisk störning som kännetecknas av en variabel klinisk kurs och patologiskt genom progressiv ackumulering av plack av demyelinisering inom den vita substansen i centrala nervsystemet (CNS). Etiologin för denna autoimmuna sjukdom är fortfarande okänd, men genetiska och miljömässiga faktorer antas spela en viktig roll i dess patogenes ., Bland miljöfaktorerna kommer bevis på att virus kan orsaka eller delta i patogenesen av MS från många epidemiologiska studier som föreslog att möjliga exogena faktorer kan associeras med MS . Möjligheten att MS kan utlösas av smittämnen föreslogs redan av Pierre Marie, en Charcot-assistent, vid tidpunkten för dess kliniska definition på 1800-talet, men trots alla vetenskapliga ansträngningar har viruset eller virusen som är ansvariga för sjukdomen ännu inte identifierats., Humant polyomavirus, JC-virus (JCV), är ett erkänt etiologiskt medel för en annan demyeliniserande sjukdom i CNS, Progressiv Multifokal Leukoencefalopati (PML). Vissa likheter mellan MS och PML och även de specifika egenskaperna hos JCV, som är neurotropisk, kan vara ihållande i värden och utsättas för asymptomatisk periodisk reaktivering har föranlett en undersökning av föreningen av MS med JCV reaktivering ., Dessutom har Association of MS natalizumab treatment med utvecklingen av mer än 500 fall av PML över hela världen återuppväckt det vetenskapliga intresset för förhållandet mellan JCV och MS . Här rapporterar vi fallet med en patient med typisk klinisk och neurologisk MS associerad med JCV viremi, viruria och aktiv replikation i CNS vid tidpunkten för klinisk debut. Denna nästan unika observation visar att JCV kan associeras med MS utan relation med natalizumab-behandling, vilket förnyar hypotesen om en implikation av JCV i utlösande MS.,

Fallbeskrivning

en patient som klagar över en 1 månaders historia av dysestesi, motorsvaghet i de fyra extremiteterna och trötthet när hon gick utvärderades vid Istituto Clinico Città Studi, Milano, Italien i November 2013. Neurologiska undersökningar med det manuella muskeltestet avslöjade ingen motorsvaghet och inga sensoriska underskott. Patienten presenterade hyperreflexi i de nedre extremiteterna och multifokala vita substansen sjukdomsområden med ökad T2 signal i båda hjärnhalvorna, runt corpus callosum, utan kontrast., Ryggmärgsmri avslöjade en lesion i livmoderhalsen C2-nivån, med kontrast (fig. 1a). Oligoklonala band observerades i cerebrospinalvätskan (CSF) men inte i serum; blodcellerna i CSF var 6/mm3. HIV-antikroppar och vaskulit screeningtest var negativa, och immunoglobulinantalet och lymfocytisk typning var inom det normala intervallet. En diagnos av kliniskt isolerat syndrom gjordes enligt McDonalds kriterier ., Patienten har haft kontinuerlig uppföljning och var asymptomatisk, utan några nya lesioner vid MR, fram till februari 2014, då hon led av ländryggsdysestesi, utan motorisk svaghet. Vid den tiden upptäcktes nya skador i livmoderhalsen och conus medullaris, och förbättrade skador med kontrast i thalamus, förutom de andra ryggmärgsskadorna, tog inte upp gadolinium (fig. 1b). I September 2014 var ytterligare nya lesioner närvarande vid MR (fig. 1c). Diagnosen av MS gjordes definitivt ., PML-diagnosen var både radiologiskt och kliniskt utesluten av följande skäl: (1) MS-lesioner uppträder vanligtvis i både grå och vit materia och i juxtakortiska platser, och de allra flesta ökar inte vid en given tidpunkt ; (2) PML-lesioner uppvisar svag kontrastförbättring och har mindre väldefinierade marginaler som sträcker sig längs gråvit Materia korsningar inom cortexen; (3) PML kännetecknas av en progressiv monofasisk klinisk kurs, medan patienten lider av en återfall/remitterande sjukdom, och (4) oligoklonala band som observerats i CSF är typiska för MS., I November 2013 utvärderades närvaron av neurotropa virus i CSF, inklusive herpes simplexvirus 1/2, varicella zoster-virus, Epstein-Barr-virus, humana herpesvirus 6 A/B och humana polyomavirus JCV och BKV, genom specifika kvantitativa realtids polymeraskedjereaktionstester. JCV-DNA hittades och kvantifierades som 210 kopior / ml, medan inga tecken på Genom av de andra virusen var närvarande. Dessutom hittades JCV-DNA i perifera blodmononukleära celler (Pbmc, 12 kopior/ml), serum (160 kopior/ml) och urinprover (4,900 kopior/ml)., Därefter analyserades de kliniska proverna periodiskt (21 November 2013; 4 februari 2014; 6 augusti 2014; 30 September 2014) efter att ha fått patientens informerade samtycke; urinprover var alltid positiva för närvaron av JCV-genomet, medan Pbmc och serum var alternativt positiva och negativa (tabell 1). JCV-stammen definierades som en arketyp är stam, med vissa deletioner och punktmutationer, och som genotyp 1A, i både CSF och urinprover (fig. 2). Dessutom detekterades antikroppar mot JCV i den uppsamlade CSF och sera (tabell 1).,

diskussion

frågorna om konsekvenserna av smittämnen för etiologin av MS har inte hittat några slutgiltiga svar, även om teorier och hypoteser har formulerats sedan mer än 150 år sedan., Den mest underbyggda definitionen av MS anger att det är ett autoimmunt fenomen som förekommer hos genetiskt predisponerade individer, men detta utesluter inte den möjliga åtgärden, som etiologiska eller utlösande faktorer, av ett eller flera smittämnen, inklusive ett virus. År 1884 var Pierre Marie säker på att orsaken till MS var ett fortfarande okänt infektivt medel som kunde bekämpas med ett vaccin ., Sedan dess har en lång lista över kandidatvirus som kan vara potentiella utlösare av uppkomsten eller återkommande MS producerats-mänskliga herpesvirus, Theiler-virus, paramyxovirus, coronavirus, cardiovirus, enterovirus och mänskliga Retrovirus – men hittills har ingen av dem identifierats som direkt inblandad i MS-patogenesen .

1991 var Gerard Stoner den första som gjorde några viktiga observationer angående det humana polyomavirus JCV, som var känt för att vara det etiologiska medlet för demyeliniserande sjukdom, PML., I synnerhet föreslog han att ”det patogenetiska immunsvaret i en MS-hjärna kan riktas övervägande mot antigener av JCV som är latent i glialceller”. JCV är svårt att odla in vitro och detta passar kriteriet ”ej odlingsbart” för en MS-agent . Det kan replikera i oligodendrocyterna, vilket orsakar celler Lys och efterföljande demyelinering. Det är allestädes närvarande och mycket ofta i den globala befolkningen, främst i samband med asymtomatisk infektion och reaktivering, och kan etablera latens i njure och lymfocyter – potentiella reservoarer av viruset i värden ., Alla dessa ovan nämnda egenskaper, som är inneboende i sin egen biologi, gör JCV till en av de bästa kandidaterna för att vara associerad med MS.

det finns dock två huvudfrågor som måste åtgärdas för att definiera JCV: s potentiella roll vid MS: (1) spelar JCV i CSF en relevant roll i utvecklingen av MS demyeliniserande lesioner? och (2) är JCV redan latent i hjärnan eller bärs den från njurarna?,

den spännande vetenskapliga debatten om betydelsen av tidig JCV-infektion i utvecklingen av MS är bred och fortfarande pågående och svaret på den första frågan är långt ifrån att hittas. Vissa studier detekterade inte virus-DNA hos MS-patienter, men flera andra upptäckte framgångsrikt virusgenomet i CNS-prover från MS-patienter . Alvarez-Lafuente et al. samlades CSF-prover från MS-patienter vid den första demyeliniserande händelsen och hittade JCV-DNA i två CSF-prover.,

När det gäller platsen för JCV latens är det allmänt trott att JCV orsakar PML efter reaktivering i en immunkompromiserad inställning, från njuren, dess huvudsakliga värdplats för latens, till CNS. Det finns emellertid också mycket bevis som kan stödja hypotesen om en asymptomatisk JCV-persistent infektion i CNS, som rapporterar närvaron av virusgenomet och det selektiva uttrycket av vissa proteiner i CSF och i hjärnvävnaden hos patienter som påverkas med neurologiska sjukdomar utan PML och även hos friska försökspersoner .,

från natalizumab-lektionen lärde vi oss att blocket av celltrafik till hjärnan kan associeras med utvecklingen av PML på grund av infektion/reaktivering av JCV. I detta fall kan minskningen av immunövervakning i CNS vara orsaken till virusets reaktivering, vilket redan är latent i hjärnan .

följaktligen, som Stoner föreslog, kan värdens immunsvar mot antigener som produceras under latens eller efter abortiv reaktivering utlösa en immunmedierad process av demyelinisering vid starten av MS.,

det ursprungliga fallet av MS häri beskrivs lägger till ytterligare element till stöd för tanken att JCV kan betraktas som en av de bästa kandidaterna för att vara associerad med patogenesen av MS.det är intressant att understryka att JCV-DNA detekterades i CSF hos patienten i samband med sjukdomens första kliniska och radiologiska utseende, men 9 månader senare hittades inte virusgenomet i CSF, vilket tyder på en möjlig hit-and-run verkningsmekanism för JCV., Det är troligt att JCV-DNA-belastningen minskade under tiden i blodproverna, både i Pbmc och serum, men det upptäcktes alltid vid höga nivåer i urinproverna. Förekomsten av totalt ökande titrar i serum anti – JCV IgG och minskande titrar i CSF kan tyda på att patienten hade en primär JCV-infektion. Tyvärr förhindrade bristen på en analys för testning av JCV IgM-antikroppar inrättandet av detta., Men tillsammans leder observationerna på antikroppstitrar och virusbelastningar oss att spekulera om att viruset replikerade i alla kroppsområden i samtidigt med sjukdomsuppkomsten, och replikationen var sedan uppdelad i njurarna, där JCV förblir genomgående, alternerande latens och aktiv replikation.

molekylär karakterisering av JCV-stammen som finns i CSF visade närvaron av cy-molekylorganisationen., Denna observation, även om den är sällsynt, är inte unik eftersom den tidigare har rapporterats i en delmängd av PML-patienter med relativt god immunologisk status, som för MS-fallet rapporterar vi här .

Sammanfattningsvis, även om vi inte kan utesluta förekomsten av virusgenomet i CSF och i alla andra kroppsvätskor som undersöks som en enkel åskådare, indikerar de nuvarande observationerna att JCV kan vara en viktig faktor för att utlösa MS och / eller i dess etiologi, åtminstone i vissa kliniska fall, och därför bör ytterligare försök göras för att klargöra rollen som detta spännande medel i MS.,

bekräftelser

Vi tackar patienten för att ha samtyckt till publiceringen av hennes medicinska historia. Detta arbete stöddes delvis av ett bidrag från det italienska ministeriet för utbildning, universitet och forskning (PRIN 2010-2011) till Pasquale Ferrante.

Disclosure Statement

författarna förklarar inga intressekonflikter.

Författarkontakter

artikel/publikation detaljer

Copyright / Drug dosering/Disclaimer

Copyright: Alla rättigheter förbehållna., Ingen del av denna publikation får översättas till andra språk, reproduceras eller utnyttjas i någon form eller på något sätt, elektroniskt eller mekaniskt, inklusive fotokopiering, inspelning, mikrokopiering eller av något informationslagrings-och hämtningssystem, utan skriftligt tillstånd från utgivaren.
läkemedelsdosering: författarna och utgivaren har utövat allt för att säkerställa att val av läkemedel och dosering som anges i denna text överensstämmer med nuvarande rekommendationer och praxis vid tidpunkten för publiceringen., Men med tanke på pågående forskning, förändringar i statliga föreskrifter och det konstanta flödet av information om läkemedelsbehandling och läkemedelsreaktioner uppmanas läsaren att kontrollera bipacksedeln för varje läkemedel för eventuella förändringar i indikationer och dosering och för extra varningar och försiktighetsåtgärder. Detta är särskilt viktigt när det rekommenderade medlet är ett nytt och/eller sällan använt läkemedel.
Disclaimer: uttalandena, åsikterna och uppgifterna i denna publikation är enbart de av de enskilda författarna och bidragsgivarna och inte av förläggarna och redaktörerna., Utseendet av annonser eller/och produktreferenser i publikationen är inte en garanti, godkännande eller godkännande av de produkter eller tjänster som annonseras eller av deras effektivitet, kvalitet eller säkerhet. Utgivaren och redaktören / redaktörerna frånsäger sig ansvaret för eventuella skador på personer eller egendom till följd av idéer, metoder, instruktioner eller produkter som avses i innehållet eller annonser.