klinisk farmakologi

verkningsmekanism

losartankalium

Angiotensin II , är en potent vasokonstriktor, det primära vasoaktiva hormonet i renin-angiotensinsystemet och en viktig komponent i patofysiologin för hypertoni. Det stimulerar också aldosteronsekretion av binjurskortet., Losartan och dess huvudsakliga aktiva metabolit blockerar kärlsammandragande ochaldosteron-utsöndrande effekter av angiotensin II genom att selektivt blockera bindningen av angiotensin II till theAT1-receptorn som finns i många vävnader (t.ex. vaskulär glatt muskulatur, binjure). Det finns också en AT2receptor som finns i många vävnader men det är inte känt att vara associerad med kardiovaskulär homeostas.Varken losartan eller dess huvudsakliga aktiva metabolit uppvisar någon partiell agonistaktivitet vid AT1-receptorn och båda har mycket större affinitet (cirka 1000 gånger) för AT1-receptorn än för AT2-receptorn.,In vitro-bindande studier tyder på att losartan är en reversibel, kompetitiv hämmare av AT1-receptorn. Theactive metabolit är 10 till 40 gånger mer potent i vikt än losartan och verkar vara en reversibel,icke-konkurrenskraftiga hämmare av AT1-receptorn.

varken losartan eller dess aktiva metabolit hämmar ACE (kininas II, enzymet som omvandlar angiotensin ito angiotensin II och bryter ned bradykinin), eller binder till eller blockerar andra hormonreceptorer eller jonkanaler som är kända för att vara viktiga vid kardiovaskulär reglering.,hydroklortiazid

hydroklortiazid är ett tiaziddiuretikum. Tiazider påverkar den tubulära mekanismerna för elektrolytereabsorption, vilket direkt ökar utsöndringen av natrium och klorid i ungefär samma mängd.Indirekt reducerar den diuretiska effekten av hydroklortiazid plasmavolymen, vilket resulterar i ökad aktivitet av inplasma renin, ökad utsöndring av aldosteron, ökad kaliumförlust i urinen och minskning av serumkalium., Renin-aldosteron-länken medieras av angiotensin II, och samtidig administrering av en angiotensin II-receptorantagonist tenderar att motverka den kaliumförlust som associeras med dessa diuretika. Mekanismen för den antihypertensiva effekten av tiazider är okänd.

farmakodynamik

losartankalium

Losartan hämmar pressoreffekten av angiotensin II (såväl som angiotensin I) infusioner. En dos på 100 mginhibiterar pressoreffekten med ca 85% vid topp med 25-40% inhibering som kvarstår i 24 timmar., Borttagningav den negativa återkopplingen av angiotensin II orsakar en fördubbling till tredubbling av plasmareninaktiviteten ochkonsekvent ökning av plasmakoncentrationen av angiotensin II hos hypertensiva patienter. Losartan påverkar inteSvaret på bradykinin, medan ACE-hämmare ökar svaret på bradykinin. Koncentrationerna av Aldosteroneplasma faller efter administrering av losartan. Trots effekten av losartan onaldosteronsekretion observerades mycket liten effekt på serumkalium.,

effekten av losartan är väsentligen närvarande inom en vecka, men i vissa studier inträffade den maximala effekten inom 3-6 veckor. I långtidsuppföljningsstudier (utan placebo-kontroll) var effekten av losartanviktig att bibehållas i upp till ett år. Det finns ingen uppenbar rebound effekt efter abrupt tillbakadragande av losartan. Det förelåg i princip ingen förändring av den genomsnittliga hjärtfrekvensen hos losartanbehandlade patienter i incontrollerade studier.,

Hydrochlorothiazide

After oral administration of hydrochlorothiazide, diuresis begins within 2 hours, peaks in about 4 hours,and lasts about 6 to 12 hours.

Drug Interactions

Hydrochlorothiazide

Alcohol, barbiturates, or narcotics – potentiation of orthostatic hypotension may occur.

Other antihypertensive drugs – additive effect or potentiation.

Skeletal muscle relaxants, nondepolarizing (e.g., tubocurarine) – possible increased responsiveness tothe muscle relaxant.,

kortikosteroider, ACTH eller glycyrrhizin (finns i lakrits) – intensifierad elektrolytutarmning, särskilthypokalemi.

Pressor aminer (t.ex. norepinefrin) – eventuellt minskat svar på pressor aminer men inte tillräckligt för att utesluta deras användning.

farmakokinetik

losartankalium

Absorption

Efter oral administrering absorberas losartan väl och genomgår betydande förstapassmetabolism. Den systemiska biotillgängligheten för losartan är cirka 33%., Medelvärdet för maximal koncentration av flosartan och dess aktiva metabolit uppnås inom 1 timme respektive 3-4 timmar. Medan maximumplasma-koncentrationerna av losartan och dess aktiva metabolit är ungefär lika, är AUC (Arean underkurvan) för metaboliten ungefär 4 gånger så stor som för losartan. En måltid fördröjer absorptionen oflosartan och minskar dess Cmax men har endast små effekter på losartan AUC eller på AUC av themetabolite (~10% minskning). Farmakokinetiken för losartan och dess aktiva metabolit är linjär medorala losartandoser upp till 200 mg och förändras inte över tiden.,

Distribution

distributionsvolymen för losartan och den aktiva metaboliten är ca 34 liter respektive12 liter. Både losartan och dess aktiva metabolit är starkt bundna till plasmaproteiner, främst albumin, med plasmafria fraktioner på 1, 3% respektive 0, 2%. Plasmaproteinbindningen ärkonstant över det koncentrationsintervall som uppnås med rekommenderade doser. Studier på råttor indikerar attlosartan passerar blod-hjärnbarriären dåligt, om alls.,

Metabolism

Losartan är ett oralt aktivt medel som genomgår betydande första-passage metabolism av cytokrom P450-enzymer. Det omvandlas delvis till en aktiv karboxylsyrametabolit som svarar för det mesta av angiotensin II-receptorantagonismen som följer losartanbehandling. Cirka 14% av en oralt administrerad dos losartan omvandlas till den aktiva metaboliten. Förutom den aktivakarboxylsyrametabolit bildas flera inaktiva metaboliter., In vitro-studier visar attcytokrom P450 2C9 och 3A4 är involverade i biotransformeringen av losartan till dess metaboliter.

Elimination

Total plasmaclearance av losartan och den aktiva metaboliten är ca 600 mL/min respektive 50 mL / min, med renal clearance på ca 75 mL/min respektive 25 mL / min. Denterminala halveringstiden för losartan är ca 2 timmar och av metaboliten är ca 6-9 timmar. Efter engångsdosav losartan administreras oralt, ca 4% av dosen utsöndras oförändrad i urinen och ca 6% ärutsöndras i urin som aktiv metabolit., Biliär utsöndring bidrar till eliminering av losartan och dessmetaboliter. Efter oral 14C-märkt losartan återvinns cirka 35% av radioaktiviteten i urinen ochca 60% i avföring. Efter en intravenös dos av 14C-märkt losartan, cirka 45% av radioaktivitetenåtervinns i urinen och 50% i avföring. Varken losartan eller dess metabolit ackumuleras i plasmaupon upprepad dosering en gång dagligen.hydroklortiazid

hydroklortiazid

hydroklortiazid metaboliseras inte men elimineras snabbt genom njurarna., När plasmanivåerna har följts i minst 24 timmar har halveringstiden i plasma observerats variera mellan 5, 6 och 14, 8 timmar. Minst 61 procent av den orala dosen elimineras oförändrad inom 24 timmar.Hydroklortiazid passerar placentabarriären men inte blod-hjärnbarriären och utsöndras i bröstmjölk.

särskilda populationer

geriatrisk och kön

farmakokinetiken för Losartan har undersökts hos äldre (65-75 år) och hos båda könen.Plasmakoncentrationer av losartan och dess aktiva metabolit är likartade hos äldre och ungahypertensiva medel., Plasmakoncentrationerna av losartan var ungefär dubbelt så höga hos kvinnliga hypertensiva hypertensiva patienter, men koncentrationerna av den aktiva metaboliten var likartade hos män och kvinnor.

ras

farmakokinetiska skillnader på grund av ras har inte studerats .

leverinsufficiens

Efter oral administrering hos patienter med mild till måttlig alkoholhaltig levercirros var plasmakoncentrationer av losartan och dess aktiva metabolit 5 gånger respektive cirka 1, 7 gånger hos unga manliga frivilliga., Jämfört med normala försökspersoner var den totala plasmaclearance av losartan hos patienter med leverinsufficiens cirka 50% lägre och den orala biotillgängligheten fördubblades ungefär. Den Losartan som rekommenderas för användning till patienter med nedsatt leverfunktion kan inte ges med hjälp av Hyzaar. Dess användning hos sådana patienter som ett medel för losartantitrering rekommenderas därför inte .,

njurinsufficiens

Losartan

Efter oral administrering ökas plasmakoncentrationerna och AUC för losartan och dess aktiva metabolit med 50-90% hos patienter med mild (kreatininclearance 50-74 mL / min) eller måttlig(kreatininclearance 30-49 mL/min) njurinsufficiens. I denna studie reducerades njurclearance med 55-85% för både losartan och dess aktiva metabolit hos patienter med lätt eller måttligt nedsatt njurfunktion.Varken losartan eller dess aktiva metabolit kan avlägsnas genom hemodialys.,efter oral administrering ökas AUC för hydroklortiazid med 70 respektive 700% för patienter med mild respektive måttlig njurinsufficiens. I denna studie minskade njurclearance avhydroklortiazid med 45 respektive 85% hos patienter med lätt respektive måttligt nedsatt njurfunktion.

använd de vanliga behandlingsregimerna med HYZAAR så länge patientens kreatininclearance är större än 30 mL / min., Säkerhet och effekt av HYZAAR hos patienter med gravt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance mindre än 30 mL/min) har inte fastställts .

läkemedelsinteraktioner

losartankalium

inga kliniskt signifikanta läkemedelsinteraktioner har påvisats i studier av losartankalium medhydroklortiazid, digoxin, warfarin, cimetidin och fenobarbital. Rifampin har dock visats för att minska AUC för losartan och dess aktiva metabolit med 30% respektive 40%., Flukonazol, aninhibitor av cytokrom P450 2C9, minskade AUC för den aktiva metaboliten med cirka 40%, men ökade AUC för losartan med cirka 70% efter upprepade doser. Omvandling av losartan tilldess aktiva metabolit efter intravenös administrering påverkas inte av ketokonazol, en hämmare avp450 3A4.AUC för aktiv metabolit efter oral losartan påverkades inte av erytromycin, aninhibitor av P450 3A4, men AUC för losartan ökade med 30%.,

de farmakodynamiska konsekvenserna av samtidig användning av losartan och hämmare av P450 2C9 har inte undersökts. Försökspersoner som inte metaboliserar losartan till aktiv metabolit har visat sig ha en specifik, sällsynt defekt i cytokrom P450 2C9. Dessa data tyder på att omvandlingen av losartan till dessaktiva metabolit medieras primärt av P450 2C9 och inte P450 3A4.,

kliniska studier

Losartan monoterapi

minskning av risken för Stroke

LIFE-studien var en multinationell, dubbelblind studie som jämfördelosartan och atenolol hos 9193 hypertoniker med EKG-dokumenterad vänsterkammarhypertrofi.Patienter med hjärtinfarkt eller stroke inom sex månader före randomisering exkluderades.Patienterna randomiserades till att få losartan 50 mg eller Atenolol 50 mg en gång dagligen. Om målblodtrycket(<140/90 mmHg) inte nåddes, hydroklortiazid (12.,Dosen av losartan eller atenolol ökades därefter till 100 mg en gång dagligen. Vid behov tillsattes andra antihypertensiva behandlingar (t.ex. ökning av dosen av hydroklortiazid till 25 mg eller tillägg av annan diuretikabehandling, kalciumkanalblockerare, alfablockerare eller centralt verkande medel, men inte ACE-hämmare, angiotensin II-antagonister eller betablockerare) till behandlingsregimen för att nå det Goala blodtrycket.,

i ansträngningarna för att kontrollera blodtrycket administrerades patienterna i båda armarna i LIFE-studien samtidigt med hydroklortiazid merparten av tiden de var på studieläkemedlet (73, 9% respektive 72, 4% av dagarna i telosartan respektive atenolol-armarna).

av de randomiserade patienterna var 4963 (54%) kvinnor och 533 (6%) var svarta. Medelåldern var 67 med 5704 (62%) ålder ≥65. Vid baslinjen hade 1195 (13%) diabetes, 1326 (14%) hade isolerat systolichypertension, 1469 (16%) hade kranskärlssjukdom och 728 (8%) hade cerebrovaskulär sjukdom.,Genomsnittligt blodtryck vid Baseline var 174/98 mmHg i båda behandlingsgrupperna. Den genomsnittliga längden på uppföljningen var 4,8 år. I slutet av studien eller vid det senaste besöket före en primär endpoint tog 77% av den grupp som behandlades med losartan och 73% av den grupp som behandlades med atenolol fortfarande studiemedicin. Av patienternafortfarande ta studiemedicin, de genomsnittliga doserna av losartan och atenolol var både ca 80 mg / dag, och15% tog atenolol eller losartan som monoterapi, medan 77% också fick hydroklortiazid (i en genomsnittlig dos av 20 mg / dag i varje grupp)., Blodtryckssänkningen mätt vid dalvärdet var liknandeför båda behandlingsgrupperna, men blodtrycket mättes inte vid någon annan tidpunkt på dagen. Vid slutet av studien eller vid det senaste besöket före en primär endpoint var medelblodtrycket 144, 1 / 81, 3 mmHg för den grupp som behandlades med losartan och 145, 4/80, 9 mmHg för den grupp som behandlades med atenolol .

primär endpoint var den första förekomsten av kardiovaskulär död, icke-fatal stroke eller icke-fatalmyokardiell infarkt., Patienter med icke-fatala händelser kvarstod i studien, så att det också fanns en undersökning av den första händelsen av varje typ även om det inte var den första händelsen (t. ex. skulle en stroke efter aninitiell hjärtinfarkt räknas i analysen av stroke). Behandling med losartan resulterade i en 13% minskning (p=0, 021) av risken för primär endpoint jämfört med atenolol-gruppen; denna skillnad var främst resultatet av en effekt på dödlig och icke-fatal stroke. Behandling med losartanminskade risken för stroke med 25% i förhållande till atenolol (p=0, 001).,

losartankalium-hydroklortiazid

de 3 kontrollerade studierna av losartan och hydroklortiazid inkluderade över 1300 patienter som bedömdeantihypertensiv effekt av olika doser av losartan (25, 50 och 100 mg) och samtidigt hydroklortiazid (6, 25, 12, 5 och 25 mg). En faktoriell studien jämfördes kombinationen oflosartan/hydroklortiazid 50/12.5 mg med dess komponenter och placebo. Kombinationen oflosartan / hydroklortiazid 50/12, 5 mg resulterade i ett ungefärligt additiv placebo-justeratsystoliskt / diastoliskt svar (15, 5/9, 0 mmHg för kombinationen jämfört med 8.,5/5, 0 mmHg för losartanalon och 7.0 / 3.0 mmHg för enbart hydroklortiazid). En annan studie undersökte dosresponering av olika doser hydroklortiazid (6, 25, 12, 5 och 25 mg) eller placebo på en bakgrundav losartan (50 mg) hos patienter som inte kontrollerats tillräckligt (sittande diastoliskt blodtryck 93-120 mmHg) enbart på losartan (50 mg)., I den tredje studien undersöktes dosresponsförhållandet mellan olika doser av losartan(25, 50 och 100 mg) eller placebo på bakgrund av hydroklortiazid (25 mg) hos patienter som inte kontrollerats tillräckligt (SiDBP 93-120 mmHg) enbart på hydroklortiazid (25 mg). Dessa studier visade ett extra antihypertensivt svar vid dalvärdet (24 timmar efter dosering) av hydroklortiazid 12, 5 eller 25 mg som tillägg till Losartan 50 mg på 5, 5/3, 5 respektive 10, 0/6, 0 mmHg.På samma sätt sågs ett ytterligare antihypertensivt svar vid dalvärdet när Losartan 50 eller 100 mg gavs till hydroklortiazid 25 mg 9, 0/5.,5 respektive 12, 5 / 6, 5 mmHg. Det fanns ingen betydandeeffekt på hjärtfrekvensen.

det fanns ingen skillnad i svar för män och kvinnor eller hos patienter över eller under 65 år.

svarta patienter hade ett större svar på hydroklortiazid än icke-svarta patienter och ett mindre svar på losartan. Det totala svaret på kombinationen var likartat för svarta och icke-svarta patienter.,

allvarlig hypertoni (SiDBP ≥110 MmHg)

säkerhet och effekt av HYZAAR som initial behandling för svår hypertoni (definierad som en genomsnittlig SiDBP≥110 mmHg bekräftad vid 2 separata tillfällen utanför all antihypertensiv behandling) studerades i en 6-veckordubbelblind, randomiserad multicenterstudie. Patienterna randomiserades till antingen losartan ochhydroklortiazid (50/12, 5 mg, en gång dagligen) eller till losartan (50 mg, en gång dagligen) och följdes för blodtryckssänkning. Patienterna titrerades med 2 veckors intervall om deras SiDBP inte nådde målet (<90 mmHg)., Patienter som fick kombinationsbehandling titrerades från Losartan 50 mg / hydroklortiazid12, 5 mg till Losartan 50 mg / hydroklortiazid 12, 5 mg (shamtitrering för att bibehålla den blinda) tolosartan 100 mg / hydroklortiazid 25 mg. Patienter som fick monoterapi titrerades från losartan 50 mgto Losartan 100 mg till losartan 150 mg efter behov. Primär endpoint var en jämförelse vid 4 veckors behandling av patienter som uppnådde måldiastoliskt blodtryck (tråg SiDBP <90 mmHg).

studien inkluderade 585 patienter, inklusive 264 (45%) kvinnor, 124 (21%) svarta och 21 (4%) ≥65 års ålder., Det genomsnittliga blodtrycket vid baseline för den totala populationen var 171 / 113 mmHg. Medelåldern var 53 år. Efter 4 veckors behandling var medelvärdet för SiDBP 3,1 mmHg lägre och medelvärdet för sisbp var 5,6 mmHg lägre i den grupp som behandlades med HYZAAR. Som ett resultat nådde en större andel av patienterna onHYZAAR det måldiastoliska blodtrycket (17, 6% för HYZAAR, 9, 4% för losartan; p=0, 006).Liknande trender sågs när patienterna grupperades efter kön, ras eller ålder (<, ≥ 65).,

efter 6 veckors behandling nådde fler patienter som fick kombinationsbehandlingen måldiastolicblodtryck än de som fick monoterapiregimen (29, 8% mot 12, 5%).