även om medfödd Horner syndrom kan överföras i familjer, har inga associerade gener identifierats. Horner syndrom som uppträder efter den nyfödda perioden (förvärvat Horner syndrom) och de flesta fall av medfödd Horner syndrom beror på skador på nerver som kallas cervikal sympathetics. Dessa nerver hör till den del av nervsystemet som styr ofrivilliga funktioner (det autonoma nervsystemet). Inom det autonoma nervsystemet är nerverna en del av en underavdelning som kallas det sympatiska nervsystemet., De cervikala sympatiska nerverna kontrollerar flera funktioner i ögat och ansiktet, såsom dilatation av pupillen och svettning. Problem med funktionen av dessa nerver orsakar tecken och symtom på Horner syndrom. Horner syndrom som förekommer mycket tidigt i livet kan leda till iris heterochromia eftersom utvecklingen av pigmentering (färgning) av iris är under kontroll av de cervikala sympatiska nerver.,

skador på de cervikala sympatiska nerverna kan orsakas av en direkt skada på nerverna själva, vilket kan bero på trauma som kan uppstå under en svår födelse, operation eller oavsiktlig skada. Nerverna relaterade till Horners syndrom kan också skadas av en godartad eller cancerous tumör, till exempel en barndomscancer i nervvävnaderna som kallas neuroblastom.,

Horner syndrom kan också orsakas av problem med artären som levererar blod till huvud och nacke (halspulsådern) på den drabbade sidan, vilket resulterar i förlust av blodflödet till nerverna. Vissa individer med medfödd Horner syndrom har brist på utveckling (agenes) av halspulsådern. Rivning av skikten i halspulsåderväggen (halspulsåderdissektion) kan också leda till Horners syndrom.

tecken och symtom på Horner syndrom kan också uppstå under en migränhuvudvärk., När huvudvärk är borta går tecknen och symtomen på Horner syndrom vanligtvis också bort.

vissa personer med Horners syndrom har varken ett känt problem som skulle leda till nervskador eller någon sjukdomshistoria i familjen. Dessa fall kallas idiopatisk Horner syndrom.