genetisk testning för Lynch syndrom

HNPCC är också känd som Lynch syndrom, eller Cancer familj syndrom. Majoriteten av HNPCC orsakas av mutationer i en av flera mismatch-reparation gener: MSH2, MSH6, och PMS1 på kromosom 2, MLH1 på kromosom 3, MSH3 på kromosom 5, och PMS2 på kromosom 7. Msh2 och MLH1 står för majoriteten av mutationer i HNPCC familjer., Mutationer i någon av dessa gener ger en ökad livstidsrisk för att utveckla kolorektal cancer, liksom cancer i endometrium, Mage, tunntarm, lever och gallvägar, hjärna, äggstock, urinledare och njurbäckenet. Specifikt finns det en 70-82% livstidsrisk att utveckla kolorektal cancer, en 12% chans att utveckla äggstockscancer, och upp till en 60% chans att utveckla endometrial cancer.

det finns två metoder för att utföra genetisk testning i familjer med misstänkt HNPCC., Ett tillvägagångssätt är att gå direkt till mutationsanalys av msh2 -, MLH1-och eventuellt msh6-generna (testa ett blodprov för germlinmutationer i dessa missmatchningsreparationsgener). Detta tillvägagångssätt tas ofta när en familjehistoria tydligt uppfyller de kriterier som granskas ovan. Det andra tillvägagångssättet är att först testa ett tumörvävnadsprov för en egenskap som kallas ”mikrosatellit instabilitet innan man överväger mutationsanalys”. I mänskliga celler finns det upprepade sekvenser av DNA som kallas ” mikrosatelliter.,”Även om längden varierar från person till person, har varje person mikrosatelliter av en viss längd. I celler som har mutationer i mismatch-repair gener, några av dessa DNA-sekvenser ackumulera fel och bli längre eller kortare. Detta fenomen är känt som” microsatellite instability ” eller MSI.

nittio procent av kolorektal cancer från personer med HNPCC uppvisar MSI. (Denna egenskap är närvarande i endast 15-20% av sporadiska koloncancer.,) Om en tumör visar sig uppvisa MSI, kan patienten / familjen överväga germlinmutationstestning av felmatchningsreparationsgener (MSH2, MLH1 och msh6) för vilka kommersiella gentester är tillgängliga. I forskningsstudier har det observerats att det finns vissa patienter med icke-klassiska HNPCC som inte har MSI, men har en mutation i en mismatch-repair gen som msh6. Inte heller alla med HNPCC kommer att ha en identifierbar mismatch-repair genmutation.,

som nämnts är generna ansvariga för HNPCC felmatchningsreparationsgener, vilka korrigerar ”stavfel” i DNA som händer under celldelningsprocessen. När dessa gener ändras, eller muteras, kvarstår dock missmatchningar i DNA. Om missmatchningar ackumuleras i celltillväxtkontrollgener, som proto-onkogener och tumörsuppressorgener, kommer detta så småningom att leda till okontrollerad celltillväxt och tumörbildning. Båda kopiorna av en missmatchningsreparationsgen måste ändras eller muteras innan en person kommer att utveckla cancer.,

i HNPCC är den första mutationen ärvd från antingen moderen eller fadern och är därför närvarande i alla celler i kroppen. Detta kallas en bakteriemutation. Huruvida en person som har en germlinmutation kommer att utveckla cancer och där cancer(er) kommer att utvecklas beror på var (vilken celltyp) den andra mutationen inträffar. Till exempel, om den andra mutationen är i tjocktarmen, kan koloncancer utvecklas. Om det är i äggstocken kan äggstockscancer utvecklas.

processen för tumörutveckling kräver faktiskt mutationer i flera tillväxtkontrollgener., Förlust av båda kopiorna av en viss missmatchningsreparationsgen är bara det första steget i processen. Vad som orsakar dessa ytterligare mutationer som ska förvärvas är i allmänhet okänd. Möjliga orsaker är kemiska, fysiska eller biologiska miljöexponeringar eller riskfel i DNA-replikering.

vissa individer som har ärvt en germline mismatch-repair genmutation utvecklar aldrig cancer eftersom de aldrig får den andra mutationen som är nödvändig för att slå ut genens funktion och starta processen med tumörbildning., Detta kan göra att cancern verkar hoppa över generationer i en familj, när i verkligheten är mutationen närvarande. Personer med mutation, oavsett om de utvecklar cancer, har dock en 50/50 chans att överföra mutationen till nästa generation.

det är också viktigt att komma ihåg att de felmatchningsreparationsgener som är ansvariga för HNPCC inte finns på könskromosomerna. Därför kan mutationer ärvas från moderen eller faderns sida av familjen.