randomisering

randomisering avser processen att slumpmässigt tilldela studiedeltagare till försöks-eller kontrollgrupper så att varje deltagare har lika stor sannolikhet att tilldelas en viss grupp.10 huvudsyftet med randomisering är att eliminera urvalsfördomar och balansera kända och okända förvirrande faktorer för att skapa en kontrollgrupp som är så likartad som möjligt till behandlingsgruppen.,

metoder för att slumpmässigt tilldela deltagare till grupper, vilket begränsar bias, inkluderar användning av en tabell med slumptal och ett datorprogram som genererar slumptal. Metoder för uppdrag som är benägna att fördomar inkluderar alternerande uppdrag eller uppdrag efter födelsedatum eller sjukhusantagning nummer.10

i mycket stora kliniska prövningar kan enkel randomisering leda till en balans mellan grupper i antalet patienter som tilldelats var och en av grupperna och i patientens egenskaper. Men i ”mindre” studier kan detta inte vara fallet., Block randomisering och stratifiering är strategier som kan användas för att säkerställa balans mellan grupper i storlek och patientegenskaper.11

blockrandomisering

Blockrandomisering kan användas för att säkerställa en balans i antalet patienter som tilldelats var och en av grupperna i studien. Deltagarna betraktas i block av, säg, fyra åt gången., Att använda en blockstorlek på fyra för två behandlingsarmar (A och B) kommer att leda till sex möjliga arrangemang av två As och två Bs (block):

AABB BBAA ABAB BABA baba Baab

en slumptalssekvens används för att välja ett visst block, vilket bestämmer fördelningsordern för de fyra första försökspersonerna. I samma ven tilldelas behandlingsgruppen de närmaste fyra patienterna i den ordning som anges av nästa slumpmässigt valda block.,

stratifiering

medan randomisering kan bidra till att avlägsna urvalsfördomar, garanterar det inte alltid att grupperna kommer att likna viktiga patientegenskaper.12 i många studier är viktiga prognostiska faktorer kända före studien. Ett sätt att försöka se till att grupperna är så identiska som möjligt är att generera separata block randomiseringslistor för olika kombinationer av prognostiska faktorer. Denna metod kallas stratifiering eller stratifierad blockprovtagning., Till exempel, i en studie av enteral nutrition i induktion av remission i aktiv Crohns sjukdom, kan potentiella stratifieringsfaktorer vara sjukdomsaktivitet (Pediatric Crohns Disease activity index (PCDAI) 25 v >25) och sjukdomslokalisering (små tarm engagemang v ingen liten tarm engagemang)., En uppsättning block kan genereras för de patienter som har PCDAI 25 och har tunntarmsjukdom; de som har PCDAI 25 och har ingen tunntarmsjukdom; de som har PCDAI >25 och har tunntarmsjukdom; och de som har PCDAI >25 och har ingen tunntarmsjukdom.

allocation concealment

allocation concealment är en teknik som används för att förhindra urvalsfördomar genom att dölja allokeringssekvensen från de som tilldelar deltagarna till interventionsgrupper fram till tidpunkten för tilldelningen., Tekniken hindrar forskare från att medvetet eller omedvetet påverka vilka deltagare som tilldelas en given interventionsgrupp. Till exempel, om randomiseringssekvensen visar att patientnummer 9 kommer att få behandling A, kommer fördelningsskydd att avlägsna forskarnas eller andra vårdpersonal från manövrering för att placera en annan patient i position 9.,

i en nyligen genomförd observationsstudie visade Schulz et al att i försök där fördelningen inte doldes överdrivna uppskattningar av behandlingseffekten med cirka 41% jämfört med dem som rapporterade adekvat fördelningsskydd.13

ett vanligt sätt att dölja allokering är att försegla varje enskild tilldelning i ett ogenomskinligt kuvert.10 denna metod kan dock ha nackdelar, och randomisering av avstånd är i allmänhet att föredra.14 avståndsrandomisering innebär att tilldelningssekvensen ska tas bort helt från dem som gör tilldelningarna., Utredaren, vid rekrytering av en patient, ringer en central randomiseringstjänst som utfärdar behandlingstilldelningen.

även om en RCT i teorin bör eliminera urvalsfördomar, finns det fall där bias kan uppstå.15 Du bör inte anta att en försöksmetod är giltig bara för att den anges vara en RCT. Varje urvalsförspänning i en RCT ogiltigförklarar studiedesignen och gör resultaten inte mer tillförlitliga än en observationsstudie., Som Torgesson och Roberts har föreslagit, resultaten av en förmodad RCT som har haft sin randomisering äventyras av, säg, dålig fördelning döljande kan vara mer skadligt än en uttryckligen orandomiserad studie, som partiskhet i den senare erkänns och den statistiska analysen och efterföljande tolkning kan ha tagit hänsyn till detta.14

bländande

det finns alltid en risk i kliniska prövningar att uppfattningar om fördelarna med en behandling över en annan kan påverka resultat, vilket leder till partiska resultat., Detta är särskilt viktigt när subjektiva utfallsåtgärder används. Patienter som är medvetna om att de får vad de anser vara en dyr ny behandling kan rapportera att vara bättre än de egentligen är. Bedömningen av en läkare som förväntar sig att en viss behandling ska vara effektivare än en annan kan vara grumlig till förmån för vad han uppfattar som den mer effektiva behandlingen. När människor som analyserar data vet vilken behandlingsgrupp som var vilken, kan det finnas en tendens att ”överanalysera” data för eventuella mindre skillnader som skulle stödja en behandling.,

kunskap om behandling som erhållits kan också påverka hanteringen av patienter under försöket, och detta kan vara en källa till bias. Till exempel kan det finnas frestelsen för en läkare att ge mer omsorg och uppmärksamhet under studien till patienter som får vad han uppfattar som mindre effektiv behandling för att kompensera för upplevda nackdelar.

för att kontrollera dessa fördomar kan”bländande” genomföras., Termen bländande (ibland kallad maskering) avser bruket att förhindra studiedeltagare, vårdpersonal och de som samlar in och analyserar data från att veta vem som befinner sig i försöksgruppen och vem som är i kontrollgruppen för att undvika att de påverkas av sådan kunskap.16 Det är viktigt för författarna till papper som beskriver RCT att tydligt ange om deltagare, forskare eller datautvärderare var eller inte var medvetna om tilldelad behandling.,

i en studie där deltagarna inte känner till detaljerna i behandlingen men forskarna gör, används termen ”single blind”. När både deltagare och datainsamlare (vårdpersonal, utredare) hålls okunniga om den tilldelade behandlingen används termen ”dubbelblind”. När studiedeltagare, datainsamlare och datautvärderare som statistiker är blinda, kallas studien ”trippelblind”.5

nya studier har visat att bländande av patienter och vårdpersonal förhindrar bias., Försök som inte var dubbelblinda gav större uppskattningar av behandlingseffekter än försök där författare rapporterade dubbelblindning (oddsförhållanden överdrivna i genomsnitt med 17%).17

det bör noteras att även om bländande hjälper till att förhindra bias, är dess effekt att göra det svagare än för allokeringsförtäckning.17 dessutom är bländande, till skillnad från allokeringsskydd, inte alltid lämpligt eller möjligt., Till exempel, i en randomiserad kontrollerad studie där man jämför enteral nutrition med kortikosteroider vid behandling av barn med aktiv Crohns sjukdom, kan det vara omöjligt att blinda deltagare och vårdpersonal att tilldelas intervention, även om det fortfarande kan vara möjligt att blinda dem som analyserar data, såsom statistiker.

avsikt att behandla analys

som tidigare nämnts beror giltigheten av en RCT i hög grad på randomiseringsprocessen., Randomisering säkerställer att kända och okända baslinjekonfundationsfaktorer skulle balansera ut i behandlings-och kontrollgrupperna. Men efter randomisering är det nästan oundvikligt att vissa deltagare inte skulle slutföra studien av någon anledning. Deltagarna får avvika från det avsedda protokollet på grund av feldiagnos, bristande efterlevnad eller återkallelse. När sådana patienter utesluts från analysen kan vi inte längre vara säkra på att viktiga prognostiska faktorer i de två grupperna är likartade. Således är den viktigaste grunden för slumpmässig fördelning besegrad, vilket leder till potentiell bias.,

för att minska denna bias bör resultaten analyseras på grundval av ”avsikt att behandla”.

avsikt att behandla analys är en strategi i genomförandet och analysen av randomiserade kontrollerade studier som säkerställer att alla patienter som tilldelas antingen behandlings-eller kontrollgrupperna analyseras tillsammans som representerar den behandlingsarmen oavsett om de fick den föreskrivna behandlingen eller slutförde studien.,5 avsikt att behandla introducerar klinisk verklighet i forskning genom att erkänna att av flera skäl kommer inte alla randomiserade deltagare att få den avsedda behandlingen eller slutföra uppföljningen.18

enligt det reviderade KONSORTFÖRKLARINGEN för rapportering av RCT bör författare av papper tydligt ange vilka deltagare som ingår i deras analyser.19 urvalsstorleken per grupp, eller nämnaren när proportioner rapporteras, bör tillhandahållas för all sammanfattande information. De viktigaste resultaten bör analyseras på grundval av avsikten att behandla., Vid behov får ytterligare analyser som endast är begränsade till deltagare som uppfyllt det avsedda protokollet (per protokollanalys) också rapporteras.

beräkning av effekt-och provstorlek

RCT: s statistiska effekt är studiens förmåga att upptäcka en skillnad mellan grupperna när en sådan skillnad föreligger. Effekten av en studie bestäms av flera faktorer, inklusive frekvensen av resultatet som studeras, effektens storlek, studiedesignen och provstorleken.,5 för att en RCT ska ha en rimlig chans att svara på den forskningsfråga den tar upp måste provstorleken vara tillräckligt stor—det vill säga det måste finnas tillräckligt med deltagare i varje grupp.

När provstorleken för en studie är för liten kan det vara omöjligt att upptäcka några verkliga skillnader i resultatet mellan grupperna. En sådan studie kan vara slöseri med resurser och potentiellt oetiska. Ofta publiceras dock småstora studier som inte hävdar någon skillnad i resultat mellan grupper utan att rapportera studiernas kraft., Forskare bör i planeringsstadiet se till att det finns tillräckligt med deltagare för att säkerställa att studien har stor sannolikhet att detektera som statistiskt signifikant den minsta effekten som skulle betraktas som kliniskt viktig.20