teratogener är ämnen som kan producera fysiska eller funktionella defekter i det mänskliga embryot eller fostret efter att den gravida kvinnan utsätts för ämnet. Alkohol och kokain är exempel på sådana ämnen. Exponering för teratogen påverkar fostret eller embryot på olika sätt, såsom exponeringstiden, mängden teratogen substans och utvecklingsstadiet embryot eller fostret är i under exponeringen., Teratogener kan påverka embryot eller fostret på ett antal sätt, vilket orsakar fysiska missbildningar, problem i barnets beteendemässiga eller känslomässiga utveckling och minskad intellektuell kvot (IQ) hos barnet. Dessutom kan teratogener också påverka graviditeter och orsaka komplikationer som för tidigt arbete, spontana aborter eller missfall. Teratogener klassificeras i fyra typer: fysiska medel, metaboliska tillstånd, infektion och slutligen droger och kemikalier.

ordet teratogen härstammar från det grekiska ordet för monster, teratos., Isidore Geoffroy Saint-Hilaire, en läkare från Paris, Frankrike, definierade det 1832 i Histoire générale et particuliére des anomalies de l ’organisation chez L’ Homme et les animaux (allmän och särskild historia av strukturella Monstrositeter hos människa och djur). Människor hade sökt förklaringar för onormal utveckling av människor och djur, men i århundraden, och de hade utvecklat olika teorier om orsakerna till abnormiteterna., I Babylon, många sade att spädbarn med medfödda missbildningar, eller strukturella avvikelser närvarande vid födseln, var konstellationer i mänskliga former samt spåmän. Många tidiga Hebreerbrevet sa att onormal utveckling berodde på den deformerade personens association med djävulen. Aristoteles, som bodde i Aten, Grekland i det fjärde århundradet, f. Kr., ansåg fosterskador som störningar i reproduktion snarare än övernaturliga händelser. Aristoteles och Hippokrates, en läkare som praktiserade i Grekland i det femte århundradet B. C.,, hävdade att en gravid kvinnas erfarenheter eller känslor, som blev kallade moderns intryck, kan påverka fostrets bildning. Teorin om moderns intryck kvarstod fram till början av 1900-talet, trots bevis på motsatsen av John Hunter, en kirurg i Skottland i slutet av artonhundratalet.

i början av 1800-talet hävdade Johann Friedrich Meckel, den yngre, en anatomist från Halle, tyskland, att avvikelser från den normala utvecklingsprocessen orsakade missbildningar., Meckel skrev sin doktorsavhandling om en anatomisk studie av hjärtsjukdom 1802 och grundade en tidning tillägnad teratology, Journal für anatomische Varietäten, feinere und pathologische Anatomie (Journal of Anatomiska Varianter, Finare och Patologisk Anatomi). Meckel undersökte anatomiska defekter och deras orsaker. Eftersom han hävdade att för att förstå onormal utveckling måste man först förstå normal utveckling, dokumenterade han sina observationer av normal embryologisk utveckling av däggdjur i en sekvens av former., Meckel kategoriserade också onormal utveckling i fyra grundläggande typer: reducerade eller frånvarande kroppsdelar (otillräcklig generativ energi), förstorade eller flera kroppsdelar (överdriven energi), aberration av form och position och hermafroditism, som inkluderade deformiteter som tvetydiga könsorgan.

efter Meckel började forskare på artonhundratalet experimentella studier för att upptäcka teratogener., Etienne Geoffroy Saint-Hilaire i Paris, Frankrike, experimenterade på kycklingägg genom att utsätta dem för prickning, inversion, jarring och onormalt höga eller låga temperaturer för att studera de resulterande missbildningarna.han trodde att vissa manipuleringar kunde framkalla specifika deformationer. Även om deformiteter materialiserades identifierade Saint-Hilaire inte deras exakta orsaker. Hans son Isidore rapporterade sedan resultaten av experimenten mellan åren 1832 och 1837 i hans tre volymer dragé de Tératologie (avhandling om teratologi)., Andra forskare efter Saint-Hilaire experimenterade också med teratogener, särskilt Camille Dareste i Frankrike, som framgångsrikt producerade abnormiteter hos kycklingembryon under tjugotvå års experiment fram till sin död 1899.

forskare i det tjugonde århundradet klassificerade teratogener i fyra kategorier, fysiska, kemiska eller infektiösa medel och mödraförhållanden. Fysiska medel innefattar joniserande strålning eller andra medel som bidrar till hypertermi eller förhöjd kroppstemperatur., Joniserande strålning är strålning som består av partiklar, röntgenstrålar eller gammastrålar som bär tillräcklig energi för att frigöra en elektron från en atom eller molekyl, vilket resulterar i elektriskt laddade joner i materia. På 1920-talet uppstod rapporter om abnormiteter hos barn till kvinnor som röntgades under graviditeten. De vanliga anomalierna var små huvudomfång eller mikrocefali och små ögon eller mikroftalmi. Douglas P., Murphy, från University of Pennsylvania i Philadelphia, Pennsylvania, undersökte gynekologer och radiologer över hela USA mellan 1928 och 1929, och fann att av de sjuttiofyra barn som rapporterats ha utsatts för strålning i livmodern, tjugofem var missbildade.

medel som orsakar hypertermi är också fysiska teratogener. Dessa kan vara bastur, badtunnor eller infektioner som höjer en gravid kvinnas kroppstemperatur till 102 grader Fahrenheit eller högre. Forskare har visat att hypertermi-orsakande medel fungerade som teratogener hos både djur och människor., Experiment på djur, såsom marsvin, hamstrar, råttor, möss, kaniner, får, grisar och apor från början av 1970-talet till början av 1990-talet visade att hypertermi orsakar missbildningar i centrala nervsystemet, mikrocefali, abdominal väggdefekter, defekter i ögat och gommen, och lem minskning defekter. David L. Cockroft och Denis Alan Trevor New i Storbritannien rapporterade på 1970-talet att uppvärmning explorerade råttembryon orsakade mikrocefali, förstorade hjärtan och skelettdeformiteter., På 1980 – talet använde forskare andra medel för att orsaka hypertermi hos gravida kvinnor, såsom ultraljud och elektromagnetisk strålning, för att testa agentens förmåga att orsaka fosterskador hos avkomman. Hos människor är hypertermi associerad med neuralrörsdefekter, spontana aborter och olika kardiovaskulära abnormiteter., Läkare och forskare samlade bevis i början av 1990-talet som stödde sina teorier om att det fanns ett samband mellan de höga feber av gravida kvinnor och medfödda abnormiteter, såsom hjärtfel, abdominal väggdefekter, eller en störning av enervation av tjocktarmen som kallas Hirschsprungs sjukdom, i deras avkomma.

metaboliska tillstånd som påverkar gravida kvinnor som undernäring, diabetes och sköldkörtelstörningar är en andra kategori av teratogener., Metaboliska tillstånd är abnormiteter i den kemiska processen att producera energi från mat och därigenom påverka kroppens utveckling och funktion. Om en gravid kvinna är undernärd, saknar hennes foster sannolikt de näringsämnen som är nödvändiga för dess utveckling. Vid diabetes kan lågt blodsocker eller hypoglykemi orsaka fostermissbildningar. Hypoglykemi stör vissa proteiner i det utvecklande fostrets hjärta genom att öka uttrycket av proteiner som regleras av glukos., Överdriven blodsocker, som också ses med diabetes, kan orsaka neuralrörsdefekter eller fosterskador i hjärnan och ryggmärgen, och kan också inducera frisättningen av fria radikaler eller skadade celler som saknar en väsentlig molekyl som stör fosterutvecklingen. Under 2000-talet granskade Society of Obstetricians och gynekologer i Kanada rapporter från 1990 till 2005 om risken för medfödda anomalier vid graviditeter orsakade av redan existerande eller graviditetsdiabetes. De fann att risken för stora missbildningar ökar från fyra till tio procent hos spädbarn av diabetesmödrar., Denna statistik var två till tre gånger högre än den i allmänna populationer.

sköldkörtelstörningar innefattar störningar där sköldkörteln fungerar felaktigt och därigenom producerar onormala mängder av sköldkörtelhormonerna, tyroxin och trijodtyronin, som reglerar ämnesomsättningen. Sköldkörtelrubbningar kan orsaka ett antal teratogena effekter för ett utvecklande foster, liksom negativa effekter på graviditet såsom missfall, för tidig separation av moderkakan från livmoderväggen (moderkaksavlossning), för tidig förlossning, och lägre IQ-poäng hos barnen., På 1940-talet, barnläkare Josef Warkany och kollegor i Cincinnati, Ohio höjde kvinnliga råttor på en diet hög i ämnen som stör sköldkörtelfunktion eller goitrogener. Som ett resultat av denna diet utvecklade de gravida kvinnorna förstorade sköldkörteln och deras avkomma hade skelettmissbildningar som onormalt korta käftben och svansar, förkortade eller frånvarande benben och fusion av revbenen.

infektioner som de som orsakas av rubellavirus, herpes simplexvirus och syfilis är en tredje typ av teratogen., År 1941, ögonläkare Norman McAlister Gregg på Royal Alexandra Hospital för barn i Sydney, Australien bevittnade grå starr i sjuttioåtta barn vars mödrar smittades med rubellavirus under antingen första eller andra månaderna av graviditeten. Kopplingen Gregg gjorde mellan viruset och medfödda missbildningar bidrog till en av de första upptäckterna av en teratogen som inte var en tillverkad kemikalie., Förutom röda hund, herpes simplex-virus, och cytomegalovirus—en av herpesvirus som passerar genom direkt kontakt med kroppsvätskor, kan medfödda missbildningar orsakas av infektioner av Toxoplasma gondii, en parasit som ofta erhålls genom att äta förorenat kött, dricka förorenat vatten, eller kommer i kontakt med infekterade katt avföring, och Treponema pallidum, bakterien som orsakar syfilis.,

den fjärde typen av teratogen innehåller droger och kemikalier de gravida kvinnliga intagen som alkohol, kokain, talidomid, Agent Orange och vitamin A och dess derivat, kallade retionider. I 1933, Fred Hale vid Texas Agricultural Experiment Station i College Station, Texas, utfodras gravida kvinnliga grisar en diet allvarligt brist på vitamin A och fann att avkomman hade olika medfödda missbildningar såsom anoftalmi, vilket är frånvaron av en eller båda ögonen, och gomspalt., Under de kommande fyra åren experimenterade Hale med grisar och vitamin A-brist och fann andra defekter som klyftläpp och missbildade bakben. Hales experiment visade att en frånvaro eller brist på ett näringsämne kan ge allvarliga medfödda missbildningar hos däggdjursembryon. 1953 rapporterade barnläkaren Sidney Q. Cohlan i New York City, New York, att stora doser av vitamin A orsakade medfödda missbildningar av centrala nervsystemet och andra system hos råttor. Detta tillkännagivande ledde till årtionden av experiment med vitamin A och dess derivat, retinoider.,

på 1960-talet gav talidomid en av de första fallen när regeringar antog regler om risken för teratogener till det utvecklande fostret. Talidomid hade patenterats 1954 och godkändes för användning i Europa som ett lugnande och anti-illamående läkemedel för gravida kvinnor., Efter flera år på marknaden noterade läkare att kvinnor som hade tagit talidomid under graviditeten födde ett ökat antal spädbarn med allvarliga missbildningar som förkortade, frånvarande eller extra lemmar (dysmelia), ofullständig utveckling eller ett under genomsnittligt antal celler (benhypoplasticitet) och en mängd olika öron -, hjärt-och inre organfel. I 1961 rapporterade läkaren Widukind Lenz i Hamburg, Tyskland sina observationer om talidomides teratogenicitet och läkemedlet togs snart bort från marknaden., Läkare och farmakolog Frances Kelsey från US Food and Drug Administration (FDA), med huvudkontor i Washington DC, godkände aldrig försäljningen av talidomid i USA. Kelsey begärde mer kliniska testresultat efter att hon fått rapporter om de negativa effekterna av talidomid i Europa. Cirka 10 000 barn världen över föddes med defekter på grund av talidomid., Efter talidomidincidenten i augusti 1962 uppmanade American Pharmaceutical Manufacturers Association den amerikanska läkemedelsindustrin att inrätta en kommission för läkemedelssäkerhet för att utveckla sätt att förbättra djurteratogenicitetstester. I 1966 utfärdade FDA riktlinjer för reproduktionsstudier för säkerhetsutvärdering av läkemedel för humant bruk, vilket skapade en standard för utvärdering av teratogenicitet och utfärdades i många länder.

1977, James G., Wilson vid University of Florida Medical School i Gainesville, Florida, förfinade principerna för teratologi han först introducerade 1959 vid en konferens om medfödda missbildningar. Wilsons sex principer för teratologi tillstånd ordagrant:

1. känslighet för teratogeninducerad missbildning beror på genotypen (arter) av conceptus.
2. känsligheten för teratogeninducerad missbildning varierar under olika utvecklingsstadier vid exponeringstidpunkten, där det finns kritiska perioder av känslighet för agenter och organsystem.,
3. teratogener verkar via en specifik mekanism för att utveckla celler och vävnader för att initiera en kaskad av förändrade utvecklingshändelser.
4. teratogena effekter är beroende av typen av teratogen, inklusive kemiska egenskaper hos kemikalien, Exponeringsväg, bioaktivering av moder/Foster, placental transport etc.
5. teratogener ger en konsekvent avvikelse från normal utveckling. Avvikelse kan innefatta: (1) död, (2) missbildning, (3) tillväxthämning, eller (4) funktionell defekt.,
6. Teratogeninducerade missbildningar uppträder på ett dosberoende sätt, allt från inga observerbara defekter till total dödlighet.

alkohol, som också faller under den fjärde kategorin teratogen, kan orsaka fetalt alkoholsyndrom (FAS) hos barn födda till kvinnor som drack för mycket alkohol under graviditeten. FAS kan orsaka defekter som mindre ansiktsavvikelser och skador på hjärnan, vilket följaktligen leder till lärande, beteendemässiga och kognitiva abnormiteter. I USA, barnläkare David W. Smith och Kenneth L., Jones undersökte en grupp barn vid University of Washington Harborview Medical Center i Seattle, Washington 1973. Av de åtta observerade barnen hade fyra liknande brister i tillväxt och kognitiv utveckling. Denna observation ledde Smith och Jones att undersöka alkohol som teratogen och under de närmaste åren samlade duon fallstudier av barn födda till alkoholhaltiga mödrar för att räkna upp morfologiska anomalier och tillväxtbrister i samband med FAS.,

idag övervakar FDA teratogenexponeringar mot gravida kvinnor i USA med ett antal regler och riskhanteringsprogram. Till exempel kan retinsyraisotretinoin som vanligen används för aknebehandling inte ges till någon patient om de inte är inskrivna i iPLEDGE, ett riskhanteringsprogram som är utformat för att förhindra fetal exponering för isotretinoin.