nyheten förra veckan att en andra patient kan ha botats av HIV med hjälp av en benmärgstransplantation från en givare med känd HIV-resistens har väckt ny uppmärksamhet på en genmutation som många forskare tror är nyckeln till att avsluta epidemin.

CCR5 delta 32-mutationen, som upptäcktes för över 20 år sedan, inaktiverar CCR5-receptorn på ytan av vita blodkroppar., HIV använder denna receptor nästan som en nyckel — den låser fast den för att komma in i cellen. Utan en fungerande version av CCR5 är HIV i huvudsak låst ur personens immunförsvar. Mutationen är vanligast bland människor av nordeuropeisk härkomst. Ungefär 10% av befolkningen i Europa och USA har ärvt detta från en av sina föräldrar, men det är bara skyddande i 1% som är homozygoter-vilket innebär att de ärvt en muterad gen från båda sina föräldrar. Studier har visat att dessa individer är 100 gånger mindre benägna att få HIV om de utsätts för viruset.,

i framtiden kan detta vara drivkraften bakom genterapi och vacciner, men mutationen har ett förflutet som är lika fascinerande. Det före datum HIV av tusentals år, och forskare kan inte komma överens om dess exakta ursprung. Det var också i centrum för förra årets etiska debatt om en uppsättning tvillingar som genetiskt modifierades som embryon med CRISPR-teknik.,

den gamla historien om CCR5 Delta 32 Mutation

genetiker säger att CCR5 delta 32 mutation existerade så många som 2500 år sedan, men då det sannolikt inträffade i endast 1 i 20.000 européer, jämfört med 1 i 10 idag. De tror att en viss virussjukdom gav urvalstrycket som behövs för att öka frekvensen av mutationen. Med andra ord, det fanns utbrott av ett virus som var mer benägna att döda de människor som inte hade denna mutation, lämnar en högre andel av dem med det att leva på och reproducera., Eftersom denna process upprepas i generation efter generation blir mutationen vanligare. Naturligtvis kunde detta virus inte ha varit HIV, eftersom det inte utvecklades förrän århundraden senare.

vissa forskare har hypoterat att böldpest var den skyldige, men det är osannolikt, eftersom det orsakades av en bakteriell infektion, inte ett virus., Smittkoppor har också föreslagits, men den sena forskaren Christopher Duncan vid University of Liverpool tyckte att det var osannolikt, eftersom det viruset inte utvecklades förrän 1600-talet-vilket genetiskt sett inte var tillräckligt länge sedan för att ha utövat detta mycket urvalstryck.

år 2005 använde Duncan och medforskaren Susan Scott datormodellering för att bestämma vilka epidemier som skulle förklara varför mutationen finns i höga koncentrationer i Europa och Skandinavien men sällan nära Medelhavet., Deras forskning pekar på de plågor under medeltiden som drabbade Europa mellan 1340 och 1660. De trodde att dessa plågor var återkommande utbrott av en dödlig, viral hemorragisk feber som använde CCR5 för att komma in i immunsystemet hos Europas förfäder.

Duncan och Scott sa att detta står för tillräckligt urvalstryck, eftersom det påverkade flera generationer och var 100% dödligt. Dessutom förklaras det geografiska mönstret för dagens mutation, eftersom dessa utbrott fortsatte på platser som Ungern, Polen, Ryssland, Sverige och Köpenhamn genom 1700-talet.,

inte alla forskare håller dock med om denna slutsats. För en sak tror vissa forskare att liksom böldpesten var medeltiden bakteriella och inte virala.

en nyare CCR5 kontrovers

i November 2018 meddelade den kinesiska forskaren He Jiankui, Ph.D., födelsen av tvillingflickor från embryon som hade blivit genetiskt förändrade för att likna dem med CCR5 delta 32-mutationen. Detta var den första födelsen från sju HIV-disharmoniska par som sökte fertilitetsbehandlingar från Han., I varje par var fadern HIV-positiv och mamman var HIV-negativ. Han berättade för den associerade pressen att han hade förändrat embryona för att inte skydda dem från att få HIV från sina fäder (vilket är högst osannolikt), men som ett sätt att skydda dem mot HIV senare i livet.

det finns ingen publicerad studie om detta arbete, men han rapporterade att en av tvillingarna har två förändrade gener, vilket borde göra henne resistent mot de flesta HIV. Den andra tvillingen har en förändrad gen, vilket inte räcker för skydd.,

det internationella vetenskapliga samfundet kritiserade honom för denna forskning, som de sa var för tidig och onödig. För en sak vet vi fortfarande inte alla potentiella negativa effekter av att ha icke-fungerande CCR5-receptorer. Det finns till exempel forskning som tyder på att personer med mutationen är mer mottagliga för West Nile-virus.

genredigering kan också medföra nya problem som kallas ”off target” – effekter som kan förändra andra saker om hur embryon utvecklas., Ingen vet ännu vad de oförutsedda effekterna av att inaktivera CCR5 kan vara, men viss forskning som kom ut förra månaden fann att den förändrade hjärnfunktionen hos möss (det förbättrade faktiskt deras motorförmåga). Eftersom han ändrade embryona på ett så tidigt stadium (innan spermier och äggceller utvecklas), skulle eventuella effekter utanför målet överföras till efterföljande generationer. Som Eric Topol, MD, chef för Scripps Research Translational Institute i Kalifornien, berättade den associerade pressen: ”Detta är alldeles för tidigt. Vi har att göra med en människas bruksanvisning. Det är en stor sak.,”

det är oklart om han gav föräldrarna tillräckligt informerat samtycke när han beskrev projektet som ett potentiellt HIV-vaccin. Många anklagar honom också för att göra detta speciella experiment för att bevisa att genredigering kan göras snarare än att lösa ett verkligt problem i individernas liv. Anthony Fauci, M. D.,, chef för National Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIAID), berättade Science magazine: ”Det finns så många sätt att adekvat, effektivt och definitivt skydda dig mot HIV att tanken på att redigera generna i ett embryo för att komma till en effekt som du enkelt kan göra på så många andra sätt i mitt sinne är oetiskt.,”

London-och Berlinpatienterna

kontroversen över hans studier tyder på att det kommer att bli år innan vanliga forskare är bekväma att använda genredigeringsteknik för att inaktivera den normala CCR5-genen i embryon och skapa en generation med HIV-immunitet. Men alla ögon är fortfarande på denna mutation, eftersom det spelade en nyckelroll i den behandling som båda männen nu trodde hade botats av HIV.,

männen — kallade Berlinpatienten respektive Londonpatienten — fick allogen hematopoetisk stamcellstransplantation som en behandling för cancer. Dessa transplantationer är utformade för att ersätta celler som skadats av sjukdom, infektion eller kemoterapi med friska celler från en givare så att patientens kropp i huvudsak kan återuppbygga sitt immunförsvar. I dessa fall valde läkare givare med CCR5 delta 32-mutationen i hopp om att när immunsystemet återuppbyggdes med de nya cellerna kan det också bekämpa HIV utan medicinering., Behandlingen är dock mycket intensiv, eftersom det kräver att patienterna först dödar de befintliga benmärgscellerna med kemoterapi eller strålning och att ta droger för att undertrycka immunsystemet så att det inte angriper donatorcellerna.

Berlinpatienten identifierades senare som Timothy Ray Brown och har nu varit HIV-fri utan medicinering i 12 år. Brown, som behandlades för leukemi vid den tiden, kom nära döden Under sin behandling och sattes till och med i en medicinskt inducerad koma vid en tidpunkt.,

forskare försökte i åratal replikera den framgång de hade med Brown, men HIV fortsatte att återvända hos efterföljande patienter. Några oroade sig för att Browns framgång inte var ett bevis på att CCR5 delta 32-mutationen var nyckeln till att behandla HIV som hoppats, men istället bara en fluke som uppstod av intensiv, nästan dödlig strålning.

sedan, i mars 2019, meddelade forskare framgången för London-patienten (som har bett om att inte bli namngiven). Han fick en benmärgstransplantation för att behandla Hodgkins lymfom. Hans behandling var mindre intensiv än Browns, och han var aldrig lika sjuk., Han har nu varit HIV-fri utan medicinering i 18 månader. London-patienten är en av 38 patienter som fick liknande behandling som för närvarande följs av en grupp forskare. En andra patient i gruppen har varit HIV-Fri i fyra månader.

medan experter är angelägna om att se hur dessa patienter går, verkar det vara konsensus om att denna behandling är för intensiv för att någonsin bli vanlig, särskilt i en tid då medicinering kan göra viruset odetekterbart och ogenomträngligt.,

ändå är Londons patients framgång signifikant, eftersom det visar att Browns fall inte var en fluke och som sådan sätter fokus helt och hållet tillbaka på CCR5. Paula Kanon, Ph D., en molekylär mikrobiolog som studerar HIV vid University of Southern California, Keck School of Medicine, berättade för Wired magazine: ”Det är en fin meny saker som vi kunde göra nu., Vad dessa två patienter har visat oss är att attackera reservoaren av infekterade celler samtidigt som de ger glänsande, nya HIV-resistenta immunceller kan leda till ett botemedel.”

Andra Möjliga Sätt att Dra Nytta av CCR5 Delta 32

Det finns redan ett läkemedel som kallas maraviroc (Selzentry, Celsentri) som simulerar mutation genom att binda till CCR5-receptorn, vilket gör det omöjligt för HIV att göra så. Liksom andra HIV-läkemedel måste dock detta läkemedel tas varje dag. Forskare hoppas kunna skapa en version som kan vara längre.,

två genterapier som utvecklats med hjälp av äldre genetiska redigeringsverktyg är redan i mänskliga försök. Dessa behandlingar förändrar immunceller hos personer med HIV för att förstöra deras CCR5-receptorer, vilket gör de konstruerade cellerna resistenta mot HIV. Andra studier som använder liknande strategier med CRISPR-teknik är fortfarande i de tidigare faserna. Forskare från Temple University presenterade några av deras positiva resultat från experiment med apor förra veckan också.,

det är också viktigt att notera att CCR5 delta 32-mutationen inte skyddar mot all HIV. En patient som hade benmärgsbehandling visade sig senare ha en form av HIV som kallas CXCR4-tropic, som använder en annan receptor för att komma in i celler. Läkare vet inte om patienten kontraherade denna typ av virus efter behandlingen eller om vissa patienter har en liten mängd CXCR4-tropiskt virus som börjar multiplicera när andra typer av HIV inte är närvarande.,

det är därför HIV-forskningen fortsätter på många fronter – från genterapi till vaccinförsök till nya injicerbara versioner av antiretrovirala terapier som kan ge samma resultat med endast ett månatligt skott – endast några av dem är beroende av CCR5 delta 32-mutationen. Som Timothy Gordon, M. D., HIV-forskare vid University of California, San Francisco, berättade Populära Science: ”Vi måste ha tålamod. Det finns många strategier, och de är i ett tidigt skede. Vi behöver inte ge upp bara för att vi inte har hittat ett skalbart, kostnadseffektivt botemedel för alla., Detta påminner oss om att den vetenskapliga processen kan vara långsam, men om den görs på rätt sätt kan vi göra framsteg.”