diskussion

terminala deletioner av kromosom 15q är sällsynta händelser eller diagnostiseras sällan. Endast ett fåtal fall av de novo distala deletioner av kromosom 15q utan ringbildning har beskrivits och de allra flesta har karakteriserats av standardbanding som endast ger brytpunkter i intervallet 15q24 till 15q26. Vi beskriver här ett nytt fall av terminal radering 15q26., Även med högupplösande kromosomanalys var det svårt att bestämma den exakta storleken på raderingen. Därför använde vi olika molekylära cytogenetiska tillvägagångssätt som CGH och fisk med YAC-kloner och kommersiellt tillgängliga telomera sonder för att förfina den borttagna kromosomregionen till kromosombandet 15q26. Men även med den molekylära cytogenetiska undersökningen var det omöjligt att skilja mellan en interstitiell kontra terminal radering., Resultatet av FISK analys med YAC från subtelomere av 15q (Telvision, D15S936) visade tydligt att en radering på avvikande 15 medan en signal som kunde upptäckas på båda kromosomerna 15 med alla telomeric repetitiva sond (TTAGGG)n.

det går Därför inte att visas oavsett om det telomeric sekvens (TTAGGG)n vid den distala änden av den borttagna kromosom 15 från faderns kromosom, eller om det härrör från en annan kromosom av translokation., Nya studier av terminal deletioner tyder också på att tillägg av de novo telomere kan ske antingen medierat av telomeras eller genom rekombinationsbaserade mekanismer.17 förutom karakteriseringen av storleken på raderingen genom in situ-hybridisering bestämdes det borttagna intervallet genom analys av mikrosatelliter. Dessa studier visade att de novo-borttagen kromosom 15 var av faderligt ursprung. Detta resultat överensstämmer med faderns ursprung i det fall som beskrivs av Roback et al.,5

de flesta patienter med deletioner av distal 15q har intrauterin tillväxthämning (IUGR), mikrocefali, onormala ansikte och öron, mikrognathi, en hög välvd gom, njuravvikelser, lunghypoplasi, misslyckande att trivas, utvecklingsfördröjning och mental retardation.5Apart från obalanserade kromosomtranslokationer som involverar distala 15Q och Ringkromosom 15 syndrom, det finns bara sju tidigare beskrivna patienter med de novo deletioner av den distala långa armen av kromosom 15.,1-7 de flesta av dessa patienter hade interstitiella deletioner med olika brytpunkter, vilket tyder på att den fenotypiska discordansen troligen berodde på skillnader i storlek och lokalisering av det borttagna materialet.

På samma sätt som patienter med distal radering av 15q visade många patienter med Ringkromosom 15 syndrom symtom som IUGR, mental retardation och mikrocefali, men de hade oftare ett triangulärt ansikte, hypertelorism, café au lait fläckar, kryptorchidism, hjärtanomalier och brachydactyly.,18

såvitt vi vet finns det bara två jämförbara fall till vår patient med en radering av 15q26. 1 (Tabell 2) som har undersökts med molekylärgenetiska tekniker.5618dessa patienter och vår patient delar intrauterin tillväxthämning, dålig tillväxt och utveckling och mindre anomalier i ansiktet. Det kvinnliga barnet som beskrivs av Siebler et al6 hade också ett triangulärt ansikte och brachydactyly och uppvisade egenskaper hos patienter med Ringkromosom 15 syndrom och radering av 15q26.1. Renal missbildningar rapporterades endast i fallet med Roback et al5 och vårt fall., Patienten av Robacket al hade också lunghypoplasi, medan vår patient led av en komplex hjärtfel. Matningssvårigheter, som i vår patient, rapporterades i fyra fall av sju.

endast ett par gener har kartlagts hittills i den distala delen av kromosom 15, varav en är IGF1R (OMIM,http://www3.ncbi.nlm.nih.gov/htbin-post/Omim/getmap?chromosome=15q26). Det har föreslagits att haploinsufficiens av theigf1r-genen,som har tilldelats 15q25-q26, 19 kan spela en roll i tillväxtbristen som ses hos patienter med distala deletioner av 15q25-26. Robacket al5 raffinerade kartläggning ofIGF1R distala att 15q26.,1 genom radering kartläggning. Dessa resultat bekräftades av Southern blot-analys av två patienter med strykningar av 15q26.1.6 TheIGF1R gen locus ligger fysiskt mellan STS markörer D15S107 och D15S87.16 Därför,IGF1R är också borttagna i vårt patient som visas extrema pre – och postnatal tillväxthämning.

Folken et al16 undersökt fem barn med de novo ring kromosomer 15 med brytpunkter i 15q26.3 visar monozygosity av IGF1Rgene i tre av dem., Dessa tre barn hade signifikant allvarligare tillväxthämning under de första åren av livet än en patient som behöll IGF1R-genen på ringkromosomen. Dessa data stöder en korrelation mellan monozygositet för IGF1R-genen och svår tillväxthämning i tidig barndom, medan patienter som har behållit två kopior av IGF1R-genen visar mildare tillväxthämning.20

in vitro-studier av fibroblaster hos de två patienter som beskrivs av Siebler et al6 visade att IGF1-receptoruttrycket minskade, medan det inte fanns några tecken på försämring av svaret på IGF1., Således föreslog Siebleret al6 att tillväxtretardationen kanske inte var relaterad till monozygositet forIGF1R. författarna medgav dock att extrapolering från fynd i hudfibroblaster till situationen in vivo är svår.

De Lacerda et al21 var den första att beskriva för in vitro-och in vivo-studier av en patient med ring kromosom 15 syndrom och monozygosity forIGF1R. Den kvinnliga barn visade prenatal och svår postnatal tillväxt misslyckande, en något trekantigt ansikte, högt välvda gommen, café au lait fläckar, och försenad psykomotorisk utveckling., Patientens fibroblaster uppvisade ett tillväxtsvar in vitro på tillägg av IGF1, liknande det hos kontrollfibroblaster. Däremot behandling av barn med kortvarig rekombinant humant IGF1 (rhIGF1) orsakade ingen signifikant minskning av urin urea kväveutsöndring, endast 60% ökning av kalciumutsöndring, och ingen signifikant minskning av GH utsöndring. Därför föreslog författarna att tillväxthämningen kunde vara resultatet av frånvaron av en IGF1R-allel på grund av in vivo-resistens mot IGF1.,

studier av effekterna av IGF1R i hjärt-kärlsystemet kan stödja detta antagande. Dessa data visade att IGF1 är en viktig regulator för utvecklingstillväxt och spelar en viktig roll i kardiovaskulär utveckling.22 en mängd olika tillväxtfaktorer uppreglerar IGF1R på vaskulära glatta muskelceller och data stöder konceptet att IGF1R-nummer per cell är en viktig faktor för cellulärt tillväxtsvar.

därför skulle monozygositet för IGF1R vara den bästa förklaringen till den komplexa hjärtfel som ses hos vår patient., Således, förutom svår tillväxthämning, monozygosity forIGF1R kan vara en riskfaktor för utveckling av komplexa hjärtfel.