i oktober 2004 utfärdade Federal Drug Administration (FDA) en ”black-box” etikettvarning som indikerar att användningen av vissa antidepressiva medel för att behandla stor depressiv sjukdom (MDD) hos ungdomar kan öka risken för självmordstankar och beteenden., Varningen kom strax efter FDA: s brittiska motsvarighet, Medicines and Healthcare products Regulatory Agency (MHRA), drog slutsatsen att selektiva serotoninåterupptagshämmare (SSRI) med undantag för fluoxetin (Prozac) inte ska användas för att behandla ungdomar med egentlig depression.

i mhras rekommendation från 2003, som bygger på en rapport från expertgruppen för läkemedels säkerhet, anges att SSRI, med undantag för fluoxetin, inte har visat sig vara effektivt i randomiserade kliniska prövningar ., Dessutom noterade gruppen också en ökad risk för självmordsbeteende hos ungdomar som behandlades med SSRI och bedömde att balansen mellan risker och fördelar inte gynnar användningen av SSRI för ungdomar med MDD. Endast fluoxetin visade betydande terapeutiska fördelar; fluvoxamin (Luvox) saknade bevis för att motivera någon kostnads-nyttoanalys.

mhras undersökning av SSRI: s säkerhet vid behandling av ungdomar med egentlig depressiv sjukdom gav upphov till serendipitously., Vid utvärdering av GlaxoSmithKline ansökan om godkännande av användning av paroxetin (Paxil) för att behandla ungdomar med tvångssyndrom (OCD) och social ångestsyndrom begärde MHRA Alla data inklusive opublicerade studier från GlaxoSmithKline. En undersökning av data visade att andelen självmordsförsök var högre bland ungdomar som tog paroxetin för MDD än bland den placebokontrollerade gruppen . MHRA inledde sedan en bredare undersökning av SSRI: s säkerhet och begärde alla uppgifter från läkemedelsföretag., Det var denna metaanalys av de nyupptäckta bevisen som ledde expertgruppen till sin rekommendation . Som svar på mhras rekommendation lanserade FDA sin egen undersökning för att avgöra om det fanns en ökad risk för suicidalitet bland pediatriska patienter med MDD som behandlades med SSRI .

en signifikant skillnad mellan FDA: s studie och MHRA: s var att FDA genomförde en oberoende omklassificering av suicidalitet., Eftersom de ursprungliga prövningarna inte uttryckligen studerade sambandet mellan SSRI och självmordsbeteenden, var FDA oroat över att uppgifterna inte använde konsekventa mätningar av suicidalitet över försök. En grupp av 10 pediatriska suicidologer organiserade av Columbia University ledde en oberoende och blind omklassificering. Slutsatsen av denna metaanalys med hjälp av de omklassificerade uppgifterna var att användningen av alla antidepressiva medel ökade riskerna för suicidalitet bland pediatriska patienter med MDD ., Som ett resultat utfärdade FDA en black-box varning för de nio antidepressiva citalopram (Celexa), fluvoxamin (Luvox), paroxetin (Paxil), fluoxetin (Prozac), sertralin (Zoloft), venlafaxin (Effexor), mirtazapin (Remeron), nefazodon (Serzone) och bupropion (Wellbutrin).

den svarta lådan är den allvarligaste varningen som FDA kan placera på ett läkemedel som saknar ett direkt förbud. Boldfaced-texten visas i början av bipacksedeln som åtföljer varje recept och varnar för att antidepressiv användning för barn och ungdomar kan öka risken för suicidalitet., Det indikerar också att, med undantag av fluoxetin för MDD och OCD och sertralin och fluvoxamin för OCD, är antidepressiva medel inte godkända för pediatriska patienter. Black-box varningar förbjuder också spridning av ”påminnelseannonser” (dvs annonser som nämner läkemedlets namn men inte deras indikationer). Tillsammans med en black-box varning följer en patientmedicinsk guide varje recept eller påfyllning för ett antidepressivt medel . Guiden varnar för att ett barns eller ungdomars självmordsrisk kan öka som ett resultat av att ta antidepressiva medel för att behandla MDD., I maj 2006 utvidgade FDA varningen till att omfatta 36 antidepressiva medel och ökade åldern för potentiellt sårbara patienter från 18 till 24 .

bevis

den primära svårigheten FDA konfronterade var att bestämma vilken folkhälsopolitik som skulle antas i avsaknad av robusta bevis; tillförlitliga och konsekventa data om effekterna av antidepressiva medel, särskilt när det gäller suicidalitet, på pediatriska patienter med MDD var och fortsätter att vara knappa.,

även om FDA: s metaanalys av data från läkemedelstillverkare indikerar att suicidalitetsrisken för de 9 antidepressiva i MDD-studierna var 1, 37 (citalopram) till 8, 84 (förlängd frisättning venlafaxin) gånger högre än för placebo, visar ett antal andra studier olika resultat . I en ekologisk studie som jämförde självmordsfrekvensen mot antidepressiva receptfrekvenser på länsnivå i USA fann utredare att högre antidepressiva receptfrekvenser korrelerade med lägre självmordsfrekvens bland barn ., En annan populationsbaserad studie av självmordsrisk under den inledande fasen av antidepressiv behandling för 65 103 patienter (ej begränsad till barn) visade inte en förhöjd risk för självmord eller självmordsförsök som ledde till sjukhusvistelse . Mer nyligen fann en metaanalys att användningen av fluoxetin för att behandla pediatriska patienter med MDD varken ökade eller signifikant minskade risken för suicidalitet .,

förutom den okända kostnaden för ökad suicidalitetsrisk finns det motstridiga bevis för effekten av antidepressiva medel vid behandling av pediatriska patienter med egentlig depression. FDA godkände fluoxetin för pediatrisk MDD-behandling, och ett antal studier erbjuder stödjande bevis . Ändå visade en studie på sertralin—ett läkemedel som inte godkändes av FDA för att behandla pediatrisk depression—att det överträffade placebos i en randomiserad klinisk studie .,

med begränsade bevis måste FDA bestämma om de terapeutiska fördelarna med antidepressiva medel för behandling av pediatrisk MDD överväger kostnaden för en uppenbar förhöjd risk för suicidalitet. Dilemmat är skarpt: att göra ingenting kan utsätta Ungdomar och barn som tar antidepressiva medel för en ökad risk för suicidalitet för eventuellt magra terapeutiska fördelar, men för tidig varning om risken för antidepressiva medel kan också avskräcka välbehövlig behandling för patienter med pediatrisk egentlig depression.,

faktum är att två nyligen genomförda studier identifierar vissa problem med FDA: s black-box-varning om antidepressiva medel. Ett huvudsyfte med att sätta in varningen på etiketten var att säkerställa större övervakning för pediatriska patienter under de inledande stadierna av antidepressiv behandling. I en postwarning-studie upptäckte utredare att frekvensen av kontakt mellan patienter och kliniker inte ökade .

mer oroande är fortfarande möjligheten att FDA: s varning kan ha lett till en oförutsedd nedgång i både depression diagnoser och behandlingar., I en studie från 2009 rapporterade utredarna att det mellan 2004 (året för uppkomsten av black-box-varningen) och 2007 fanns en betydande minskning av antalet MDD-fall som diagnostiserats rikstäckande, i motsats till prognoser baserade på historiska data . Varningen påverkade inte bara möjligen pediatriska fall utan hade också en spillover effekt på vuxna och geriatriska fall.

samma studie noterade också att, medan användningen av antidepressiva medel för att behandla egentlig depression hade minskat, hade det inte skett någon motsvarande ökning av substitutionsbehandlingen., Patienter i alla åldrar med MDD, det verkar, är mindre benägna att diagnostiseras med sjukdomen och är mindre benägna att få adekvata behandlingar sedan införandet av black-box varning. Dessutom visar en nyligen genomförd undersökning av teen suicide data från National Center for Injury and Prevention and Control att, i motsats till den nedåtgående trenden före 2003, det fanns en betydande ökning av dödligheten på grund av teen självmord mellan 2003 och 2005 ., Även om man inte med säkerhet kan dra ett orsakssamband mellan införandet av black-box-varningen och ökningen av teen suicides, ger uppgifterna allvarliga farhågor om oavsiktliga konsekvenser av FDA-varningen.

analys

man kan ifrågasätta det kloka i FDA: s beslut att utfärda en black-box varning på grundval av begränsade bevis om både risken för suicidalitet och effekten av antidepressiva medel vid behandling av MDD., Den mer materiella politiska frågan är vad en tillsynsmyndighet borde göra när ett brådskande politiskt beslut måste fattas i avsaknad av kvalitetsbevis .

i sitt försvar av teismen argumenterar den amerikanska filosofen William James i viljan att tro att beslut inte alltid måste fattas på grundval av bevis . Under vissa omständigheter skulle man inte vara irrationell att fatta beslut i avsaknad av bevis., För James måste de omständigheter som motiverar att fatta beslut som inte bygger på bevis uppfylla tre villkor: de måste leva, tvingas och betydelsefulla. Ett levande beslut är en där antingen val eller hypotes innehåller vissa överklaganden, men små. Ett tvångsbeslut är ett beslut som inte kan undvikas. James föreslår att det är absolut nödvändigt att” välja mellan att gå ut med ditt paraply eller utan det ” är inte ett tvångsbeslut; man kan helt enkelt undvika att fatta ett beslut genom att inte gå ut. En logiskt uttömmande disjunction som” antingen vara en theist eller inte ” tvingar ett beslut., Slutligen är ett betydelsefullt beslut ett som medför en betydande andel.

dilemmat som konfronterar FDA uppfyllde alla tre villkoren. Det levde i den meningen att ett brett utbud av kostnads-nyttoresultat av att förskriva antidepressiva medel till pediatriska patienter med MDD var alla rimliga mot bakgrund av ett nära vakuum av bevis. Enligt James syn på pragmatisk resonemang skulle bristen på bevisligt stöd innebära att tron på och tron mot användningen av antidepressiva medel för att säkert behandla pediatriska MDD-patienter var båda lika rationella., Att varna eller inte varna utgör ett logiskt uttömmande dilemma. Inte heller kunde FDA ha undvikit beslutet. Slutligen var insatserna på beslutet uppenbarligen höga.

FDA stod inför ett dilemma där det var epistemiskt försvarbart att fatta ett icke-evidensbaserat beslut. Men var dess beslut moraliskt försvarbart? Genom att göra en offentlig rekommendation undergrävde FDA bevisneutraliteten i lämpligheten att behandla pediatrisk MDD med antidepressiva medel. Varningen blir nu i sig ”bevis” trots att FDA: s beslut inte var bevisbaserat.,

en moraliskt föredragen väg kan ha varit att tydligt presentera bristen på bevis och att upprepa rationaliteten i båda valen. Att tillåta individer att fatta sina egna beslut visar på respekt för flera rationella alternativ i ett sammanhang av evidensbrist.