8.12.5.3 toxicitatea oxigenului pulmonar

toxicitatea oxigenului este o entitate clinică bine recunoscută la oameni (Gould et al. 1972; Kapanci și colab. 1972). Studiile cinetice celulare asupra efectelor toxicității oxigenului la animale ne-au oferit trei observații potențial importante: (1) modelul general de reparare a plămânului după deteriorarea alveolară difuză, (2) rolul critic al epiteliului pulmonar în repararea normală a țesuturilor și (3) o indicație a diferențelor de specii potențial importante.,expunerea animalelor în câteva zile la hiperoxie (95-100% oxigen în aerul inspirat) duce la leziuni alveolare difuze extinse. O observație timpurie făcută în studiul efectelor hiperoxiei asupra structurii pulmonare s-a referit la efectele citotoxice ale oxigenului (Evans et al. 1969). Sa observat că oxigenul a fost capabil să suprime diviziunea celulară în plămân. Indicii de etichetare au scăzut semnificativ în populațiile de celule epiteliale și endoteliale de tip II., Cu toate acestea, atunci când animalele au fost expuse mai întâi la concentrații subletale de oxigen și apoi au fost lăsate să se recupereze în aer, analiza cineticii celulelor pulmonare a arătat un model distinct de reparare (Adamson and Bowden 1974; Bowden and Adamson 1974). Începând cu 2-3 zile după îndepărtarea șoarecilor dintr-un mediu hiperoxic, numărul total de celule care se divid în parenchimul alveolar a crescut dramatic., Identificarea celulelor marcate a arătat că o explozie inițială de activitate proliferativă a avut loc în populația de celule epiteliale alveolare de tip II, urmată de aproximativ 24 de ore mai târziu de o explozie proliferativă a celulelor endoteliale capilare. Acest model de leziuni celulare și procese de reparare secvențială a devenit o paradigmă importantă pentru evenimentele celulare în urma leziunilor alveolare difuze cauzate de mai multe alte inhalante toxice sau agenți purtători de sânge, cum ar fi BHT (Adamson et al. 1977), clorura de cadmiu (CdCl2) (Martin și Witschi 1985), 3-methylfuran (3-MF) (Haschek et al., 1984) și metilciclopentadienil mangan tricarbonil (MMT) (Hakkinen și Haschek 1982). Trebuie adăugat că, în toate aceste experimente, repararea epiteliului alveolar a avut loc numai după ce animalele nu mai erau expuse la agentul toxic și li s-a oferit posibilitatea de a se recupera în aer.efectele adverse ale oxigenului asupra diviziunii celulare în plămâni au fost investigate mai amănunțit în mai multe studii ulterioare care au utilizat modele experimentale adecvate., Witschi și Cote (1977) au dedus din măsurătorile biochimice ale sintezei ADN în plămânii șoarecilor tratați cu BHT că împărțirea, spre deosebire de repaus, a celulelor epiteliale de tip II ar putea fi deosebit de vulnerabilă la toxicitatea oxigenului. Acest lucru a fost confirmat direct prin găsirea unor indici de etichetare a celulelor de tip II scăzute atunci când plămânii cu populații de celule de tip II proliferante au fost supuși hiperoxiei (Hackney et al. 1981; Haschek și colab. 1983)., În plus, s-a constatat că în plămânii afectate de un inhalator sau de un sânge-suportate de agent și expuse la un mediu hipoxic, oxigen poate interfera cu alte proliferarea celulelor epiteliale (Hackney et al. 1981; Haschek și colab. 1983). În mod clar, un plămân deteriorat este mai sensibil la oxigen decât este un plămân normal, un aspect potențial important pentru terapia cu oxigen uman. Din păcate, relațiile dintre leziuni, stadiul procesului bolii și concentrațiile de oxigen din aerul inspirat sunt complexe (Witschi et al. 1981).,

Unul deosebit de important rezultat din interferența cu proliferarea celulelor epiteliale după difuze alveolare prejudiciu este dezvoltarea de modificări fibrotice de-a lungul pulmonar (Haschek și Witschi 1979), care poate persista până la 1 an și mai mult (Haschek et al. 1982; Witschi și colab. 1980). Se pare că interacțiunea dintre un epiteliu alveolar intact și populația subiacentă a fibroblastelor este un element crucial în controlul dezvoltării modificărilor fibrotice (Adamson and Bowden 1976; Adamson et al. 1990; Brody și colab. 1981)., De ce divizarea celulelor alveolare de tip II este deosebit de vulnerabilă la oxigen rămâne neclară. Un posibil mecanism de acțiune pentru toxicitatea oxigenului în celulele care se divid ar putea fi un mitotic întârziere, care este, o prelungire a timpului de faza G2 a ciclului celular și o scădere substanțială a creșterii globale fracțiune (Margaretten și Witschi 1988).un model diferit de proliferare celulară se dezvoltă în plămâni care sunt expuși continuu la concentrații neletale de oxigen., Într-o atmosferă de oxigen 65-70%, indicii cumulativi de etichetare în plămânii de șoarece măsurați în primele 4 săptămâni au fost de 4-8 ori mai mari decât în cazul controalelor. Indicii de etichetare au scăzut apoi la aproximativ dublu față de controale. Este posibil ca aceasta să reflecte adaptarea, similară cu cea observată la animalele expuse cronic la ozon. În căile respiratorii conducătoare, modelul era diferit. Indicii de etichetare cumulativă au rămas de aproximativ 25 de ori mai mari decât în controale pe întreaga durată a expunerii, sugerând o cifră de afaceri continuu ridicată., De îndată ce animalele au fost îndepărtate din oxigen în aer, indicii de etichetare atât în zona alveolară, cât și în căile respiratorii au scăzut aproape imediat pentru a controla valorile (Lindenschmidt et al. 1986a, b).analiza modelului de proliferare celulară după leziuni pulmonare induse de oxigen arată că diferite specii ar putea reacționa în moduri substanțial diferite la același inhalant toxic., A fost observat pentru prima dată de Crapo și Tierney (1974) că șobolanii pot fi toleranți la oxigenul 100% prin pretratarea cu concentrații de oxigen 85%, în timp ce șoarecii și hamsterii nu reușesc de obicei să dezvolte toleranță dacă sunt preexpuși la niveluri scăzute de oxigen. Acest lucru a sugerat că răspunsul șobolanilor ar putea fi unic. Pentru a examina această posibilitate, patru specii, șobolani, șoareci, hamsteri și marmosete, au fost expuse la oxigen 100% timp de 48 de ore., Analiza de model de replicare celulară după îndepărtarea animalelor de oxigen a arătat diferențe semnificative între șobolani, pe de o parte și de șoareci, hamsteri, și marmote pe de altă parte (Tryka și Witschi 1991; Tryka et al. 1986). Studiile de etichetare celulară au arătat că, la șobolani, populația de celule predominantă pentru a se regenera în urma leziunilor de oxigen a fost populația de celule endoteliale capilare. Acest lucru este de acord cu observația că deteriorarea celulelor endoteliale este o caracteristică proeminentă în toxicitatea pulmonară a oxigenului la șobolan (Crapo et al. 1980)., După cum se apreciază prin amploarea generală a leziunii, șobolanii au fost, de asemenea, speciile cele mai sensibile la oxigen. La șoareci, hamsteri, și marmote, cele mai multe celule incorporarea de timidină au fost predominant de tip II-celule epiteliale (Tryka și Witschi 1991; Tryka et al. 1986). Toxicitatea oxigenului la om se caracterizează prin ample inițială leziuni alveolare de tip II populație de celule, urmată de proliferarea acestui populație de celule cu unele de reparare a epiteliului deteriorat (Bachofen și Weibel 1977; Gould et al. 1972)., Observațiile au sugerat că repararea prejudiciului ar putea fi specifică speciei și că șoarecele ar putea reprezenta un model bun pentru studierea toxicității oxigenului uman.