virusul Epstein-Barr (EBV) este un virus omniprezent care infectează cel puțin 95% din populație. Majoritatea persoanelor sunt infectate în timpul copilăriei și copilăriei timpurii și sunt asimptomatice sau au simptome nespecifice (1). Infecția adolescenților și adulților tineri cu EBV duce adesea la mononucleoză infecțioasă cu febră, limfadenopatie, durere în gât și splenomegalie. Semnele și simptomele suplimentare pot include oboseală, cefalee, hepatomegalie și erupții cutanate., EBV este, de asemenea, asociat cu o serie de afecțiuni maligne, inclusiv boala Hodgkin, limfoame cu celule B și carcinom nazofaringian. Cu excepția acestei din urmă boli, EBV este prezent în celulele B, unde poate duce la infecții litice, cu producerea de particule de virus sau o infecție latentă cu diferite modele de expresie a genelor virale. EBV poate duce la infecții fatale la unele gazde. Bărbații cu boala limfoproliferativă legată de X dezvoltă adesea mononucleoză infecțioasă fatală în timpul infecției primare cu EBV., Cei care supraviețuiesc bolii au adesea hipogamaglobulinemie și prezintă un risc crescut de a dezvolta limfoame cu celule B.boala cronică activă EBV (CAEBV) este o boală foarte rară în Statele Unite și Europa, dar apare mai frecvent în Asia și America de Sud. Spre deosebire de majoritatea tulburărilor EBV, marea majoritate a cazurilor de CAEBV din Asia și America de Sud se datorează EBV prezente fie în celulele T, fie în celulele NK. În schimb, EBV este adesea în celulele B la pacienții cu CAEBV din Statele Unite., Această boală este definită ca (a), începând cu o acută infecție EBV, având semnificativ crescute de anticorpi anti EBV, sau având un semnificativ crescute EBV nivelul ADN-ului din sânge (<300 copii/ug ADN), (b) histologic probe de organe infiltrarea cu celule infectate cu virus, și (c) detectarea EBV proteine sau acizi nucleici în țesuturi (2, 3). S-a raportat că CAEBV este o boală clonală, oligoclonală sau policlonală (4).majoritatea pacienților cu CAEBV prezintă febră, disfuncție hepatică și splenomegalie., Aproximativ jumătate dintre pacienți au limfadenopatie, trombocitopenie și anemie (3). Alte simptome frecvente (care apar la 20-40% dintre pacienți) includ hipersensibilitate la mușcăturile de țânțari, erupții cutanate, sindrom hemofagocitar și anevrisme ale arterelor coronare. Caracteristicile mai puțin frecvente sunt calcificarea ganglionilor bazali, ulcerele orale, limfomul, pneumonia interstițială și boala sistemului nervos central. Prezența trombocitopeniei, care a apărut la vârsta de 8 ani sau mai mult, și infecția celulelor T cu EBV a fost asociată cu un prognostic mai slab (5)., Moartea se datorează frecvent insuficienței hepatice, limfomului malign sau infecțiilor oportuniste.

au fost observate mai multe anomalii imunologice la CAEBV. Pacienții cu boală de celule T sau NK prezintă frecvent niveluri crescute de citokine pro – și antiinflamatoare, inclusiv interleukină (IL)-1β, interferon (IFN)-γ, IL-10, IL-13, IL-15, factor de necroză tumorală (TNF)-α și factor de creștere transformant (TGF) – β (4, 6)., Afectarea natural killer (NK) activitatea celulelor, lymphokine activated killer (LAK) de activitate, și EBV-specific limfocitele T citotoxice activitate au fost raportate la 11 pacienți cu CAEBV când comparativ cu grupul de control (7). Celulele T CD8 + specifice EBV sunt adesea foarte mici sau nedetectabile în CAEBV (8) și au fost raportate răspunsuri citotoxice afectate ale celulelor T la celulele NK infectate cu EBV (9). Într-un raport, activitatea limfocitelor T citotoxice specifice EBV a fost afectată atât la copiii cu VCA, cât și la părinții acestora (10).etiologia EBV activă cronică nu este cunoscută., Munca timpurie a sugerat că boala s-ar putea datora tulpinilor mutante de EBV care sunt afectate de latență și ar putea duce doar la infecții litice (11). Cu toate acestea, un studiu de urmărire a arătat că aceeași tulpină litică a fost prezentă în grupurile de control (12). Atenția s-a concentrat pe o anomalie genetică a celulei gazdă. Într-un studiu amplu, 50% dintre pacienți au prezentat anomalii cromozomiale (3). Caebv împărtășește unele caracteristici cu boala limfoproliferativă legată de X, care se datorează unei mutații în SAP (proteina asociată SLAM)., Mulți pacienți cu CAEBV dezvolta hemophagocytic sindromul; unii pacienți cu familial „limfohistiocitoză hemofagocitică” au mutații în perforin. Prin urmare, atenția sa concentrat asupra genelor SAP și perforin ca posibile cauze ale CABEV. Până în prezent, nici un caz de CAEBV au fost asociate cu mutații în SAP (3, 13, Cohen et al, date nepublicate), în timp ce un caz a fost raportat că a fost din cauza mutații în ambele alele de perforin gene (14)., Hemophagocytic sindrom a fost observat în acest din urmă caz și pacientul a avut un imatur formă de perforin și afectarea limfocitele T citotoxice (CTL) activitatea pe baza unui test in vitro. Profilarea transcripțională a celulelor de la pacienți și controale a arătat că 3 gene-proteinele de legare guanilat 1 și 5 și proteina 6 indusă de factorul de necroză tumorală-au fost reglate la pacienții cu CAEBV (15).au fost încercați numeroși agenți pentru tratamentul CAEBV. În timp ce rapoartele anecdotice au sugerat că terapia antivirală (de ex., aciclovir, ganciclovir, vidarabină) ar putea fi eficace în unele cazuri de CAEBV (16, 17, 18), terapia antivirală este în general ineficientă pentru această boală. Acești agenți inhibă ADN polimeraza virală și, prin urmare, inhibă replicarea EBV în celulele infectate litic care exprimă polimeraza virală. EBV-infectate NK sau celule T la pacienții cu CAEBV, în general, exprima latentă (EBV nuclear antigen -1, latentă proteine membranare -1, LMP2A), dar nu și litice (EBV BZLF1, glicoproteina 350) gene virale transcrieri (4)., Replicarea EBV latentă în celulele B proliferante nu necesită polimeraza ADN virală și, prin urmare, terapia antivirală este de obicei ineficientă. Terapia cu imunoglobulină, care poate neutraliza virusul fără celule, nu a avut succes.agenții imunosupresori, cum ar fi corticosteroizii și ciclosporina, sunt adesea utilizați pentru a reduce temporar simptomele la pacienții cu CAEBV. Acești agenți au avut succes în tratarea sindromului hemofagocitar, care este o complicație frecventă a CAEBV (19)., Cu toate acestea, boala de bază trebuie, de asemenea, tratată și aceste medicamente nu au avut succes în vindecarea pacienților cu CAEBV (20). Imunosupresoarele pot inhiba răspunsul imun la EBV și pot permite proliferarea în continuare a celulelor infectate cu virus.terapia imunomodulatoare a fost, de asemenea, încercată pentru tratamentul CAEBV. S-a raportat că IFN-α (21) și IFN-γ (22) induc remisii la unii pacienți cu VCA; cu toate acestea, nu au fost raportate urmăriri pe termen lung. S-a raportat că un pacient a răspuns la IL-2 (23). Cu toate acestea, majoritatea pacienților nu au răspuns la aceste terapii (20)., Chimioterapia citotoxică a fost, de asemenea, utilizată pentru a trata CAEBV. Au fost utilizate o varietate de agenți, inclusiv ciclofosfamidă, antracicline, vincristină, etopozidă și prednison. În cele mai multe cazuri, acești agenți, în cel mai bun caz, au un efect temporar, dar nu sunt curativi și boala continuă să progreseze în timp.terapia cu celule imune a fost utilizată cu succes în tratamentul bolii limfoproliferative EBV care apare după transplantul de organe solide sau de celule stem hematopoietice., Celulele LAK autologe, limfocitele de la frații identici cu HLA și CTLs autologe specifice EBV au fost utilizate cu succes pentru tratarea pacienților cu boală limfoproliferativă posttransplantă la pacienții cu transplant de organe solide. Celulele T citotoxice autologe specifice EBV au fost utilizate pentru tratarea EBV activă persistentă într-un studiu (24). Această boală a fost definită ca febră, oboseală, limfadenopatie, titruri crescute de anticorpi EBV și niveluri crescute de ADN EBV în sânge., Cu toate acestea, patologia țesutului nu a fost necesară pentru un diagnostic, boala a fost probabil datorată EBV în celulele B, iar cursul a fost mult mai puțin sever decât majoritatea cazurilor de CAEBV. CTL-urile specifice EBV autologe au avut succes în 4 din 5 cazuri, cu o urmărire de 6 până la 36 de luni.

Infuzii de EBV-specifice limfocitelor T citotoxice la un HLA identice frate într-un băiat cu CAEBV a dus la scăderi tranzitorii ale ADN EBV în plasmă și scade nivelul seric al TNF-α; cu toate acestea, pacientul a murit de o infecție 4 săptămâni după ultima perfuzie (25)., Într-un alt raport (26), un pacient cu CAEBV a primit 13 doze de celule LAK urmate de 4 doze de CTLs autologe. În timp ce pacientul a prezentat o ameliorare tranzitorie cu febră redusă și reducerea încărcăturii virale, pancitopenia a persistat. Un al doilea pacient cu CAEBV cu celule NK a primit 4 doze de CTLs autologe; cu toate acestea, încărcătura virală și disfuncția hepatică nu s-au îmbunătățit (26). Autorii au concluzionat că efectul acestor terapii a fost foarte limitat.,

Potrivit legat mieloablativă (27, 28), potrivit legat nonmyeloablative (29, 30, 31), potrivit legătură mieloablativă (31, 32), și cordonul ombilical transplanturi de celule stem (33, 34) au fost raportate a fi de succes în cazul în care rapoartele de CAEBV. Este important de menționat că majoritatea rapoartelor de transplant pentru CAEBV sunt rapoarte de caz care descriu unul sau câțiva pacienți și, ca atare, raportează adesea cazuri de succes. În cea mai mare serie dintr-o singură instituție, 8 din 15 pacienți cu CAEBV erau în viață la o perioadă mediană de urmărire de 40 de luni (31)., Șapte pacienți au decedat la o medie de 3 luni după transplant; trei pacienți au murit din cauze legate de transplant, 3 au murit din cauza bolii recidivate și 1 au murit cu encefalomielită. În vârstă de vârsta la diagnostic, mai mare EBV ADN-ul se încarcă în plasmă la diagnostic, și mai mult timp între debutul infecției și diagnosticul de CAEBV corelat cu un prognostic sever după transplant.lucrarea din acest număr al transplantului Pediatric (35) descrie doi pacienți cu CAEBV. Ambii pacienți au avut activitate CTL specifică EBV scăzută, dar activitate normală a celulelor NK înainte de transplant., Un pacient a avut EBV în celulele T, iar celălalt a avut virus în celulele NK. Ambii pacienți au fost transplantați în decurs de 6 luni de la diagnosticul de CAEBV. După transplantul de măduvă osoasă, ambii pacienți au avut un răspuns excelent cu recuperarea rapidă a activității CTL specifice EBV și o scădere precipitată a nivelului ADN-ului EBV din sânge. Uehara și colab. (29) și Yoshiba și colab., (30) raportate la pacienții care au suferit transplant alogen nonmyeloablative transplanturi de celule stem pentru CAEBV; în timp ce EBV specifice CTL activitate nu a fost raportat înainte de transplant, EBV specifice CTLs au fost depistate 120 de zile (30 de ani) și un an (29) după transplant.

cum ar putea transplantul vindeca CAEBV? Chimioterapia citotoxică ar putea reduce povara limfocitelor infectate cu EBV, ar putea ucide celulele T supresoare (sau reglatoare) sau ar putea face spațiu în măduvă pentru noile celule stem., Celulele stem transplantate pot ucide limfocitele infectate cu EBV rămase și pot oferi un nou sistem imunitar capabil să controleze virusul.

ce ne rezervă viitorul pentru pacienții cu CAEBV? Gotoh și colab. (31) a raportat că pacienții cu VCA pot avea rate mai mari de complicații legate de transplant decât alți pacienți din cauza insuficienței multiorganice. Astfel, ar trebui dezvoltate alternative mai sigure la transplant. Studii mai recente cu CTL specifice EBV vizează proteine virale specifice., Celulele T sau NK de la mulți pacienți cu CAEBV exprimă EBV EBNA-1, LMP1 și LMP2; cu toate acestea, celulele nu pot exprima EBNA-2 (4) sau proteinele EBNA-3 (36). Proteinele EBNA-3 sunt epitopii imunodominanți recunoscuți de majoritatea celulelor CD8+ T specifice EBV la persoanele sănătoase (37). Prin urmare, CTL-urile specifice pentru EBV LMP1 și LMP2 pot fi mai eficiente decât celulele T totale specifice EBV (care recunosc predominant EBNA-3) pentru pacienții cu CAEBV. Celulele T specifice LMP2 au fost utilizate recent pentru a trata pacienții cu limfoame EBV-pozitive care exprimă EBNA-1, LMP1, LMP2, dar nu EBNA-2 sau EBNA-3 (38)., Astfel, tratamentul îndreptat împotriva proteinelor specifice EBV poate oferi o terapie mai sigură și mai specifică pentru CAEBV în viitor.