știri săptămâna trecută că un al doilea pacient poate să fi fost vindecat de HIV, folosind un transplant de măduvă osoasă de la un donator cunoscut cu HIV rezistență a adus nou atenție la o mutație genetică care mulți cercetători cred că este cheia pentru a pune capăt epidemiei.

CCR5 delta 32 de mutație, care a fost descoperit acum peste 20 de ani, dezactivează receptorul CCR5 pe suprafața de celule albe din sânge., HIV folosește acest receptor aproape ca o cheie — se fixează pe el pentru a intra în celulă. Fără o versiune de lucru a CCR5, HIV este în esență blocat din sistemul imunitar al persoanei. Mutația este cea mai frecventă în rândul persoanelor de origine Nord-Europeană. Aproximativ 10% dintre oamenii din Europa și Statele Unite au moștenit acest lucru de la unul dintre părinții lor, dar este doar protector în 1% care sunt homozigoți — ceea ce înseamnă că au moștenit o genă mutantă de la ambii părinți. Studiile au arătat că aceste persoane sunt de 100 de ori mai puțin susceptibile de a contracta HIV dacă sunt expuse la virus.,în viitor, aceasta poate fi forța motrice din spatele terapiei genice și a vaccinurilor, dar mutația are un trecut la fel de fascinant. Ea pre-datează HIV cu mii de ani, iar oamenii de știință nu pot fi de acord asupra originii sale exacte. A fost, de asemenea, în centrul dezbaterii etice de anul trecut asupra unui set de gemeni care au fost modificați genetic ca embrioni folosind tehnologia CRISPR.,

istoria antică a mutației CCR5 Delta 32

geneticienii spun că mutația CCR5 delta 32 a existat în urmă cu 2.500 de ani, dar atunci a apărut probabil la doar 1 din 20.000 de europeni, comparativ cu 1 din 10 astăzi. Ei cred că unele boli virale cu condiția ca presiunea de selecție necesară pentru a crește frecvența mutației. Cu alte cuvinte, au existat focare ale unui virus care avea mai multe șanse să ucidă oamenii care nu aveau această mutație, lăsând o proporție mai mare dintre cei cu care să trăiască și să se reproducă., Pe măsură ce acest proces se repetă în generație după generație, mutația devine mai frecventă. Desigur, acest virus nu ar fi putut fi HIV, deoarece nu sa dezvoltat decât secole mai târziu.unii cercetători au emis ipoteza că ciuma bubonică a fost vinovată, dar acest lucru este puțin probabil, deoarece a fost cauzată de o infecție bacteriană, nu de un virus., Variola a fost, de asemenea, sugerată, dar regretatul cercetător Christopher Duncan de la Universitatea din Liverpool a crezut că este puțin probabil, deoarece virusul nu s-a dezvoltat până în anii 1600 — care, genetic vorbind, nu a fost cu mult timp în urmă pentru a fi exercitat această presiune de selecție.în 2005, Duncan și cercetătorul Susan Scott au folosit modelarea pe calculator pentru a determina care epidemii ar explica de ce mutația se găsește în concentrații mari în Europa și Scandinavia, dar rareori în apropierea Mediteranei., Cercetările lor indică plăgile Evului Mediu care au lovit Europa între 1340 și 1660. Ei credeau că aceste plăgi erau focare recurente de febră hemoragică letală, virală, care folosea CCR5 pentru a intra în sistemul imunitar al strămoșilor Europei.Duncan și Scott au spus că acest lucru reprezintă o presiune suficientă de selecție, deoarece a afectat mai multe generații și a fost 100% letală. Mai mult, explică modelul geografic al mutației de astăzi, deoarece aceste focare au continuat în locuri precum Ungaria, Polonia, Rusia, Suedia și Copenhaga prin anii 1700.,cu toate acestea, nu toți cercetătorii sunt de acord cu această concluzie. În primul rând, unii oameni de știință cred că, la fel ca ciuma bubonică, plăgile Evului Mediu erau bacteriene și nu virale.

Mai Recente CCR5 Controverse

În noiembrie 2018, cercetător Chinez A Jiankui, Ph. d., a anunțat nasteri de fete gemene din embrioni care au fost modificate genetic pentru a semăna cu cele cu CCR5 delta 32 mutație. Aceasta a fost prima naștere din șapte cupluri HIV-discordante care au căutat tratamente de fertilitate de la el., În fiecare cuplu, tatăl era HIV pozitiv, iar mama era HIV negativă. El a declarat pentru Associated Press că a modificat embrionii nu pentru a-i proteja de HIV de la tații lor (ceea ce este foarte puțin probabil), ci ca o modalitate de a-i proteja împotriva HIV mai târziu în viață.nu există un studiu publicat despre această lucrare, dar el a raportat că unul dintre gemeni are două gene modificate, ceea ce ar trebui să o facă rezistentă la majoritatea HIV. Celălalt geamăn are o genă modificată, care nu este suficientă pentru protecție.,comunitatea științifică Internațională l-a criticat aspru pentru această cercetare, despre care au spus că este prematură și inutilă. În primul rând, încă nu cunoaștem toate efectele negative potențiale ale faptului că receptorii CCR5 nu funcționează. Există cercetări, de exemplu, care sugerează că persoanele cu mutație sunt mai susceptibile la virusul West Nile.

editarea genelor poate aduce, de asemenea, noi probleme numite efecte „off target” care ar putea schimba alte lucruri despre modul în care se dezvoltă embrionii., Nimeni nu știe încă care ar putea fi efectele neprevăzute ale dezactivării CCR5, deși unele cercetări care au ieșit doar luna trecută au descoperit că a modificat funcția creierului la șoareci (de fapt, le-a îmbunătățit capacitatea motorie). Deoarece a modificat embrionii într-un stadiu atât de timpuriu (înainte ca spermatozoizii și celulele de ou să se dezvolte), orice efecte în afara țintei ar fi transportate în generațiile următoare. După cum a declarat Eric Topol, MD, șeful Scripps Research Translational Institute din California, pentru Associated Press: „acest lucru este mult prea prematur. Avem de-a face cu instrucțiunile de operare ale unei ființe umane. E mare lucru.,”

nu este clar dacă a oferit suficient consimțământ informat părinților atunci când a descris proiectul ca un potențial vaccin HIV. Mulți îl acuză, de asemenea, că face acest experiment special pentru a dovedi că editarea genelor ar putea fi făcută mai degrabă decât pentru a rezolva o problemă reală în viața indivizilor. Anthony Fauci, MD,, director al Institutului Național de Alergie și Boli Infecțioase (NIAID), a declarat pentru revista Science: „Există atât de multe moduri de a în mod adecvat, eficient și definitiv proteja împotriva HIV care gândul de editare a genelor unui embrion pentru a ajunge la un efect care te-ar putea face cu ușurință în multe alte moduri în mintea mea este lipsită de etică.,”

La Londra și Berlin Pacienții

controversa e studii sugerează că acesta va fi de ani înainte de masă cercetatorii sunt confortabil folosind tehnologie de editare gena pentru a dezactiva normală a genei CCR5 în embrioni și de a crea o generație cu HIV imunitate. Dar toți ochii sunt încă pe această mutație, deoarece a jucat un rol-cheie în tratamentul primit de ambii bărbați despre care se crede că au fost vindecați de HIV.,

bărbații-numiți pacientul din Berlin și, respectiv, pacientul din Londra-au primit transplant de celule stem hematopoietice alogene ca tratament pentru cancer. Aceste transplanturi sunt concepute pentru a înlocui celulele deteriorate de boală, infecție sau chimioterapie cu celule sănătoase de la un donator, astfel încât corpul pacientului să își poată reconstrui în esență sistemul imunitar. În aceste cazuri, medicii au ales donatori cu mutația CCR5 delta 32, în speranța că, atunci când sistemul imunitar a fost reconstruit cu noile celule, ar putea lupta împotriva HIV fără medicamente., Cu toate acestea, tratamentul este foarte intens, deoarece necesită mai întâi pacienților să omoare celulele măduvei existente cu chimioterapie sau radiații și să ia medicamente pentru a-și suprima sistemul imunitar, astfel încât să nu atace celulele donatoare.

pacientul din Berlin a fost identificat ulterior ca Timothy Ray Brown și a fost acum fără HIV fără medicamente timp de 12 ani. Brown, care a fost tratat pentru leucemie la momentul respectiv, a fost aproape de moarte în timpul tratamentului său și chiar a fost pus într-o comă indusă medical la un moment dat.,cercetătorii au încercat ani de zile să reproducă succesul pe care l-au avut cu Brown, dar HIV a continuat să revină la pacienții ulteriori. Unii s-au îngrijorat că succesul lui Brown nu a fost o dovadă că mutația CCR5 delta 32 a fost cheia tratării HIV așa cum se spera, ci doar o întâmplare provocată de radiații intense, aproape fatale.apoi, în martie 2019, cercetătorii au anunțat succesul pacientului din Londra (care a cerut să nu fie numit). A primit un transplant de măduvă osoasă pentru a trata limfomul Hodgkin. Tratamentul lui a fost mai puțin intens decât al lui Brown și nu a fost niciodată la fel de bolnav., El a fost acum fără HIV fără medicamente timp de 18 luni. Pacientul din Londra este unul dintre cei 38 de pacienți care au primit tratament similar, care sunt în prezent urmați de un grup de cercetători. Un al doilea pacient din grup a fost fără HIV timp de patru luni.

în Timp ce experții sunt dornici de a vedea cum acești pacienți tarif, se pare că există un consens că acest tratament este prea intens pentru a deveni comun, mai ales într-o eră când medicamente pot face virusul nedetectabil și untransmittable.,cu toate acestea, succesul pacientului din Londra este semnificativ, deoarece dovedește că cazul lui Brown nu a fost o întâmplare și, ca atare, pune accentul pe CCR5. Paula Cannon, Ph.D., microbiolog molecular care studiază HIV la școala de Medicină Keck a Universității din California de Sud, a declarat pentru revista Wired: „există un meniu frumos de lucruri pe care le-am putea face acum., Ceea ce ne-au arătat acești doi pacienți este că atacarea rezervorului de celule infectate, în timp ce, în același timp, furnizarea de celule imune strălucitoare, rezistente la HIV, poate duce la o vindecare.”

Alte Moduri posibile de a Profita de CCR5 Delta 32

Există deja un medicament numit maraviroc (Selzentry, Celsentri) care simulează mutație prin legarea de receptorul CCR5, ceea ce face imposibil pentru HIV să facă acest lucru. Ca și alte medicamente HIV, totuși, acest medicament trebuie luat în fiecare zi. Cercetătorii speră să creeze o versiune care ar putea dura mai mult.,două terapii genetice dezvoltate folosind instrumente de editare genetică mai vechi sunt deja în studiile umane. Aceste tratamente modifică celulele imune la persoanele cu HIV pentru a-și distruge receptorii CCR5, făcând celulele proiectate rezistente la HIV. Alte studii care utilizează strategii similare cu tehnologiile CRISPR sunt încă în fazele anterioare. Cercetătorii de la Universitatea Temple au prezentat și câteva dintre descoperirile lor pozitive din experimentele cu maimuțe săptămâna trecută.,de asemenea, este important să rețineți că mutația CCR5 delta 32 nu protejează împotriva tuturor HIV. Un pacient care a avut tratamentul măduvei osoase a fost ulterior găsit ca având o formă de HIV numită CXCR4-tropic, care utilizează un receptor diferit pentru a intra în celule. Medicii nu știu dacă pacientul a contractat acest tip de virus după tratament sau dacă unii pacienți au o cantitate mică de virus tropic CXCR4 care începe să se înmulțească atunci când nu sunt prezente alte tipuri de HIV.,

Acesta este motivul pentru cercetarea HIV continuă pe mai multe fronturi-de la terapia genică la vaccin studiile la new versiunile injectabile de terapiile antiretrovirale care ar putea oferi aceleași rezultate cu doar o doză lunară-numai unele dintre care se bazează pe CCR5 delta 32 mutație. După cum a declarat Timothy Henrich, MD, cercetător HIV la Universitatea din California, San Francisco, Popular Science: „trebuie să avem răbdare. Există multe strategii și sunt în stadii incipiente. Nu trebuie să renunțăm doar pentru că nu am găsit un remediu scalabil, rentabil pentru toată lumea., Acest lucru ne amintește că procesul științific poate fi lent, dar dacă este făcut corect, putem face progrese.”