Abstract

scleroza Multiplă (SM) este o boală autoimună, demielinizantă tulburare de etiologie necunoscută, în care virusurile au fost sugerate ca etiologici/declanșarea agenți. Atenția acordată asocierii dintre virusuri și SM a fost reaprinsă de dezvoltarea leucoencefalopatiei multifocale progresive la pacienții cu SM tratați cu natalizumab., Aici raportăm cazul unei femei cu replicare a virusului JC (JCV) în lichidul cefalorahidian, sânge și urină colectate la primele simptome ale SM și în timpul mai multor vizite de urmărire. Această observație arată că JCV poate fi asociat cu SM fără o relație cu tratamentul cu natalizumab, deși rolul declanșator al JCV în unele cazuri de SM va necesita studii suplimentare.

© 2015 S., Scleroza multiplă (SM) este o tulburare neurologică cronică caracterizată printr-un curs clinic variabil și patologic prin acumularea progresivă a plăcilor de demielinizare în materia albă a sistemului nervos central (SNC). Etiologia acestei boli autoimune este încă necunoscută, dar se consideră că factorii genetici și de mediu joacă un rol semnificativ în patogeneza sa ., Printre factorii de mediu, dovezile că virușii pot provoca sau participa la patogeneza SM provin din numeroase studii epidemiologice care au sugerat că posibilii factori exogeni pot fi asociați cu SM . Posibilitatea ca SM să poată fi declanșată de agenți infecțioși a fost deja sugerată de Pierre Marie, asistent Charcot, la momentul definiției sale clinice în secolul al XIX-lea, dar, în ciuda tuturor eforturilor științifice, virusul sau virușii responsabili de boală nu au fost încă identificați., Poliomavirusul uman, virusul JC( JCV), este agentul etiologic recunoscut al unei alte boli demielinizante a SNC, leucoencefalopatia multifocală progresivă (LMP). Unele asemănări între SM și LMP și, de asemenea, caracteristicile specifice ale JCV, care este neurotropic, pot fi persistente în gazdă și supuse reactivării periodice asimptomatice au determinat o investigație privind asocierea SM cu reactivarea JCV ., În plus, asocierea tratamentului cu MS natalizumab cu dezvoltarea a peste 500 de cazuri de LMP la nivel mondial a trezit interesul științific în relația dintre JCV și SM . Aici raportăm cazul unui pacient cu SM Clinic și neurologic tipic asociat cu viremia JCV, viruria și replicarea activă în SNC la momentul debutului clinic. Această observație aproape unică arată că JCV poate fi asociat cu SM fără o relație cu tratamentul cu natalizumab, reînnoind ipoteza implicării JCV în declanșarea SM.,

descrierea cazului

un pacient, care se plângea de o istorie de 1 lună de disestezie, slăbiciune motorie a celor patru membre și fatigabilitate în timpul mersului, a fost evaluat la Istituto Clinico Città Studi, Milano, Italia în noiembrie 2013. Examinările neurologice cu testul muscular manual nu au evidențiat nici o slăbiciune motorie și nici deficite senzoriale. Pacientul a prezentat hiperreflexie a membrelor inferioare și zone de boală a materiei albe multifocale cu semnal T2 crescut în ambele emisfere cerebrale, în jurul corpului calos, fără contrast., RMN-ul măduvei spinării a evidențiat o leziune la nivelul cordonului cervical C2, cu contrast (fig. 1a). Benzile oligoclonale au fost observate în lichidul cefalorahidian (LCR), dar nu și în ser; celulele sanguine din LCR au fost de 6/mm3. Anticorpii HIV și testele de screening pentru vasculită au fost negative, iar numărul de imunoglobuline și tipul limfocitar au fost în limitele normale. A fost făcut un diagnostic al sindromului izolat clinic, conform criteriilor McDonald ‘ s ., Pacienta a avut urmărire continuă și a fost asimptomatică, fără leziuni noi la RMN, până în februarie 2014, când suferea de disestezie lombară, fără slăbiciune motorie. La acel moment au fost detectate noi leziuni la nivelul coloanei vertebrale cervicale și conus medullaris, iar leziunile îmbunătățite cu contrast în talamus, pe lângă celelalte leziuni ale coloanei vertebrale, nu au preluat gadoliniu (fig. 1b). În septembrie 2014, noi leziuni suplimentare au fost prezente la RMN (fig. 1C). Diagnosticul SM a fost definitiv făcut ., PML diagnosticul a fost atât radiologic și clinic exclus pentru următoarele motive: (1) MS leziunile apar de obicei în ambele gri și alb și, în juxtacortical locații, și marea majoritate nu spori la un moment dat ; (2) PML leziuni prezintă slab îmbunătățirea contrastului și au mai puțin bine definite margini, care se extind de-a lungul gri-alb contează intersecții în cortex; (3) PML este caracterizat printr-o progresivă monofazic clinică, în timp ce pacientul suferă de o recidivă/remiterea bolii, și (4) benzilor oligoclonale observate în LCR sunt tipice de DNA, În noiembrie 2013, în prezența unor virusuri neurotrope în CSC, inclusiv herpes simplex virusuri 1/2, virusul varicelo-zosterian, virusul Epstein-Barr, herpes uman 6 A/B și umane polyomaviruses JCV și BKV, a fost evaluată de către cantitative specifice în timp real de reacție în lanț a polimerazei teste. ADN-ul JCV a fost găsit și cuantificat ca 210 copii/ml, în timp ce nu a fost prezentă nicio dovadă a genomului celorlalte virusuri. În plus, ADN-ul JCV a fost găsit în celulele mononucleare din sângele periferic (PBMCs, 12 copii/ml), ser (160 copii/ml) și probe de urină (4900 copii/ml)., Ulterior, probele clinice au fost analizate periodic (noiembrie 21, 2013; februarie 4, 2014; August 6, 2014; septembrie 30, 2014) după obținerea consimțământul informat al pacientului; probele de urină au fost întotdeauna pozitive pentru prezența JCV genomului, în timp ce Csmp și ser au fost alternativ pozitive și negative (tabelul 1). Tulpina JCV a fost definită ca o tulpină arhetip este, cu unele ștergeri și mutații punctuale, și ca genotip 1A, atât în probele de LCR, cât și în probele de urină (fig. 2). Mai mult, anticorpii împotriva JCV au fost detectați în LCR și seruri colectate (tabelul 1).,

Discuții

aspecte privind implicațiile agenților infecțioși pentru etiologia MS nu au găsit nici răspunsuri definitive, deși teoriile și ipotezele au fost formularea de mai mult de 150 de ani în urmă., Definiția cea mai fundamentată a SM afirmă că este un fenomen autoimun care apare la indivizii predispuși genetic, dar acest lucru nu exclude posibila acțiune, ca factori etiologici sau declanșatori, a unuia sau mai multor agenți infecțioși, inclusiv a unui virus. În 1884, Pierre Marie era sigur că cauza SM era un agent infecțios încă necunoscut, care se putea lupta cu un vaccin ., Din acel moment o listă lungă de candidat virusuri care ar putea fi potențial declanșatoare de la debutul sau repetarea de MS a fost produs – uman, herpes, Theiler virus, paramixovirus, coronavirus, cardiovirus, enterovirusuri umane și retrovirusuri – dar până acum nici unul dintre ei a fost identificat ca fiind direct implicate în patogeneza SM .în 1991, Gerard Stoner a fost primul care a făcut câteva observații importante cu privire la poliomavirusul uman JCV, despre care se știa că este agentul etiologic al bolii demielinizante, LMP., În special, el a propus că „răspunsul imun patogenetic într-un creier SM poate fi direcționat predominant către antigeni ai JCV care este latent în celulele gliale”. JCV este dificil de cultivat in vitro și acest lucru se potrivește criteriului „necultivabil” pentru un agent SM . Se poate replica în oligodendrocite, determinând liza celulelor și demielinizarea ulterioară. Este omniprezent și foarte frecvent în populația mondială, asociată în principal cu infecții și reactivări asimptomatice și este capabilă să stabilească latența în rinichi și limfocite – rezervoare potențiale ale virusului în gazdă ., Toate aceste caracteristicilor de mai sus, care sunt intrinseci în propria biologie, JCV unul dintre cei mai buni candidați pentru a fi asociate cu DRA

cu toate Acestea, există două principalele întrebări care trebuie să fie abordate în scopul de a defini rolul potențial al JCV în debutul MS: (1) JCV în LCR juca un rol important în dezvoltarea MS leziuni demielinizante? și (2) JCV este deja latent în creier sau este transportat din rinichi?,Dezbaterea științifică intrigantă privind rolul infecției precoce cu JCV în dezvoltarea SM este largă și încă în desfășurare, iar răspunsul la prima întrebare este departe de a fi găsit. Unele studii nu au detectat ADN-ul virusului la pacienții cu SM , dar alte câteva au detectat cu succes genomul viral în probele SNC de la pacienții cu SM . Alvarez-Lafuente și colab. au fost colectate probe de CSF de la pacienții cu SM la primul eveniment demielinizant, găsind ADN JCV în două probe de CSF.,în ceea ce privește locul latenței JCV, se crede că JCV provoacă LMP după reactivarea într-un cadru imunocompromis, de la rinichi, principalul său loc gazdă de latență, până la SNC. Cu toate acestea, există, de asemenea, multe dovezi care pot susține ipoteza unei infecții persistente asimptomatice JCV a SNC, raportând prezența genomului viral și expresia selectivă a unor proteine în LCR și în țesutul cerebral al pacienților afectați de boli neurologice non-LMP și, de asemenea, a subiecților sănătoși .,din lecția natalizumab, am aflat că blocul de trafic celular către creier poate fi asociat cu dezvoltarea LMP, datorită infecției / reactivării JCV. În acest caz, scăderea supravegherii imune în SNC poate fi cauza reactivării virusului, care este deja latentă în creier .în consecință, așa cum a propus Stoner, răspunsul imun al gazdei la antigene produse în timpul latenței sau după reactivarea abortivă poate declanșa un proces de demielinizare mediat imun la debutul SM.,

inițial caz de MS în acest document este descris adaugă elemente suplimentare în sprijinul ideii că JCV poate fi considerat ca unul dintre cei mai buni candidați pentru a fi asociate cu patogeneza DNA este interesant de subliniat că JCV ADN-ul a fost detectat în LCR a pacientului în concomitență cu primul clinic și aspectul radiologic al bolii, dar 9 luni mai târziu genomul viral nu a fost găsit în LCR, sugerând un posibil hit-și-run mecanismul de acțiune al JCV., Este probabil ca sarcina ADN-ului JCV să scadă în timpul probelor de sânge, atât în Pbmc, cât și în ser, dar a fost întotdeauna detectată la niveluri ridicate în probele de urină. Prezența titrurilor globale în creștere ale IgG serice anti-JCV și a titrurilor în scădere în LCR poate sugera că pacientul prezenta o infecție primară cu JCV. Din păcate, lipsa unui test pentru testarea anticorpilor IgM JCV a împiedicat stabilirea acestui lucru., Cu toate acestea, luate împreună, observațiile pe titruri de anticorpi și încărcătura virală să ne conducă să speculeze că virusul a fost replicarea în toate zonele corpului în concomitență cu debutul bolii, și replicare a fost apoi compartimentate în rinichi, unde JCV rămâne de-a lungul, alternând latență și replicarea activa.caracterizarea moleculară a tulpinii JCV Găsită în CSF a arătat prezența organizației moleculare CY., Această observație, chiar dacă este rară, nu este unică, deoarece a fost raportată anterior la un subset de pacienți cu LMP cu un statut imunologic relativ bun, ca și în cazul SM pe care îl raportăm aici .

În concluzie, chiar dacă nu putem exclude prezența genomului viral în LCR și în toate celelalte fluide ale corpului examinat ca un simplu spectator, prezenta observațiile indică faptul că JCV poate fi un factor important în declanșarea MS și/sau în etiologia acesteia, cel puțin în unele cazuri clinice, și, astfel, în continuare trebuie făcute încercări de a clarifica rolul din prezentul intrigant agent de la DNA,

mulțumiri

mulțumim pacientului pentru că a consimțit la publicarea istoricului său medical. Această lucrare a fost parțial susținută printr-un grant din partea Ministerului Italian al Educației, Universității și Cercetării (PRIN 2010-2011) către Pasquale Ferrante.

declarație de Confidențialitate

autorii nu declară conflicte de interese.

Autor Contacte

Articol / Publicare Detalii

drepturi de Autor / Doza de Droguri / Disclaimer

Copyright: Toate drepturile rezervate., Nicio parte a acestei publicații nu poate fi tradusă în alte limbi, reprodusă sau utilizată în orice formă sau prin orice mijloace, electronice sau mecanice, inclusiv fotocopiere, înregistrare, microcopying, sau prin orice stocare și recuperare a informațiilor de sistem, fără permisiunea în scris din partea editorului.
doza de droguri: autorii și editorul au depus toate eforturile pentru a se asigura că selecția și dozajul medicamentului stabilite în acest text sunt în acord cu recomandările și practicile actuale la momentul publicării., Cu toate acestea, având în vedere cercetările în curs, modificările reglementărilor guvernamentale și fluxul constant de informații referitoare la terapia medicamentoasă și reacțiile medicamentoase, cititorul este îndemnat să verifice prospectul pentru fiecare medicament pentru orice modificare a indicațiilor și dozei și pentru avertismente și precauții suplimentare. Acest lucru este deosebit de important atunci când agentul recomandat este un medicament nou și/sau rar folosit.
Disclaimer: declarațiile, opiniile și datele conținute în această publicație sunt exclusiv cele ale autorilor și contribuitorilor individuali și nu ale editorilor și editorilor., Apariția reclamelor sau / și a referințelor la produse în publicație nu reprezintă o garanție, aprobare sau aprobare a produselor sau serviciilor promovate sau a eficacității, calității sau siguranței acestora. Editorul și editorul(editorii) își declină responsabilitatea pentru orice vătămare a persoanelor sau a bunurilor care rezultă din orice idei, metode, instrucțiuni sau produse la care se face referire în conținut sau reclame.