FARMACOLOGIE CLINICĂ

Mecanismul De Acțiune

Losartan Potasiu

Angiotensina II este un vasoconstrictor puternic, primar vasoactive hormon al sistemului renină-angiotensină sistemul o componentă importantă în fiziopatologia hipertensiunii arteriale. De asemenea, stimulează aldosteronulsecreția de către cortexul suprarenale., Losartan și principalul său metabolit activ bloc vasoconstrictor andaldosterone secretoare de efectele angiotensinei II prin blocarea selectiv legarea angiotensinei II la theAT1 receptorilor găsit în multe țesuturi (de exemplu, musculatura netedă vasculară, glanda suprarenală). Există, de asemenea, un AT2receptor găsit în multe țesuturi, dar nu se știe că este asociat cu homeostazia cardiovasculară.Nici losartanul, nici principalul său metabolit activ nu prezintă activitate agonistă parțială la nivelul receptorului AT1 și ambele au o afinitate mult mai mare (de aproximativ 1000 de ori) pentru receptorul AT1 decât pentru receptorul AT2.,Studiile de legare In vitro indică faptul că losartanul este un inhibitor reversibil, competitiv al receptorului AT1. Metabolitul activ este de 10 până la 40 de ori mai potent în greutate decât losartanul și pare a fi un inhibitor reversibil,necompetitiv al receptorului AT1.

Nici losartanul si nici metabolitul său activ nu inhibă ECA (kininaza II, enzima care convertește angiotensina Ito angiotensină II și degradează bradikinina), și nici nu se leagă de sau blochează alți receptori hormonali sau ionchannels cunoscut a fi importante în reglarea cardiovasculară.,hidroclorotiazida este un diuretic tiazidic. Tiazidele afectează mecanismele tubulare renale de electrolițiabsorbție, crescând direct excreția de sodiu și clorură în cantități aproximativ echivalente.Indirect, acțiunea diuretică a hidroclorotiazidei reduce volumul plasmatic, cu creșterea consecutivă a activității plasmei reninei, creșterea secreției de aldosteron, creșterea pierderii urinare a potasiului șiscăderi ale potasiului seric., Legătura renină-aldosteron este mediată de angiotensina II, socoadministration de un antagonist al receptorilor angiotensinei II tinde să inverseze pierderea de potasiu asociată cu aceste diuretice. Mecanismul efectului antihipertensiv al tiazidelor nu este cunoscut.

Farmacodinamie

Losartan potasic

losartanul inhibă efectul presor al perfuziilor cu angiotensină II (precum și cu angiotensină I). O doză de 100 mginhibă efectul presor cu aproximativ 85% la vârf, cu inhibarea 25-40% persistând timp de 24 de ore., Removalof feedback-ului negativ al angiotensinei II determină o dublare a triplare a activității reninei plasmatice andconsequent creșterea concentrației plasmatice de angiotensină II la pacienții hipertensivi. Losartanul nu afecteazărăspunsul la bradikinină, în timp ce inhibitorii ECA cresc răspunsul la bradikinină. Concentrațiile de aldosteroneplasmă scad după administrarea de losartan. În ciuda efectului losartanului asupra secreției de aldosteron, sa observat un efect foarte mic asupra potasiului seric.,

efectul losartanului este prezent substanțial în decurs de o săptămână, dar în unele studii efectul maxim a avut loc în 3-6 săptămâni. În studiile de urmărire pe termen lung (fără control placebo), efectul losartan a fost menținut timp de până la un an. Nu există nici un efect aparent de rebound după retragerea bruscăde losartan. Practic, nu a existat nicio modificare a frecvenței cardiace medii la pacienții tratați cu losartan în studiile clinice controlate.,

Hydrochlorothiazide

After oral administration of hydrochlorothiazide, diuresis begins within 2 hours, peaks in about 4 hours,and lasts about 6 to 12 hours.

Drug Interactions

Hydrochlorothiazide

Alcohol, barbiturates, or narcotics – potentiation of orthostatic hypotension may occur.

Other antihypertensive drugs – additive effect or potentiation.

Skeletal muscle relaxants, nondepolarizing (e.g., tubocurarine) – possible increased responsiveness tothe muscle relaxant.,corticosteroizi, ACTH sau glicirizină (găsite în lemn dulce) – intensificarea epuizării electroliților, în specialhipokaliemia.aminele presoare (de exemplu, norepinefrina) – posibil răspuns scăzut la aminele presoare, dar nu este suficient pentru a împiedica utilizarea lor.

Farmacocinetica

Losartan Potasiu

Absorbție

după administrarea orală, losartanul este bine absorbit și este supus substanțiale primul-passmetabolism. Biodisponibilitatea sistemică a losartanului este de aproximativ 33%., Concentrațiile maxime medii de losartan și metabolitul său activ sunt atinse în 1 oră, respectiv în 3-4 ore. În timp ce maximumplasma concentrații de losartan și metabolitului său activ sunt aproximativ egale, ASC (aria de sub curbă) a metabolitului este de aproximativ 4 ori mai mare ca cea de losartan. O masă încetinește absorbția losartanului și îi scade Cmax, dar are doar efecte minore asupra ASC a losartanului sau asupra ASC a metabolitului (scădere cu~10%). Farmacocinetica losartanului și a metabolitului său activ sunt liniare cu doze orale de losartan de până la 200 mg și nu se modifică în timp.,volumul de distribuție al losartanului și al metabolitului activ este de aproximativ 34 litri, respectiv 12 litri. Atât losartanul,cât și metabolitul său activ se leagă în proporție mare de proteinele plasmatice, în principal de albumină, cu fracțiuni libere de plasmă de 1, 3% și, respectiv, 0, 2%. Legarea de proteinele plasmatice esteconstantă în intervalul concentrațiilor obținute cu dozele recomandate. Studiile efectuate la șobolani indică acest lucrulosartanul traversează slab bariera hemato-encefalică, dacă este deloc.,metabolizare losartanul este un medicament activ pe cale orală care suferă o metabolizare substanțială la primul pasaj hepatic prin enzimele citocromului P450. Acesta este transformat, în parte, într-un metabolit activ al acidului carboxilic care este responsabil pentru majoritatea antagonismului receptorilor angiotensinei II care urmează tratamentului cu losartan. Aproximativ 14% din doza de losartan administrată pe cale orală este transformată în metabolitul activ. În plus față de metabolitul activcarboxilic, se formează mai mulți metaboliți inactivi., Studiile in vitro indică faptul căcitocromul P450 2C9 și 3A4 sunt implicate în biotransformarea losartanului în metaboliții săi.clearance-ul plasmatic Total al losartanului și al metabolitului activ este de aproximativ 600 mL/min, respectiv 50 mL/min, cu clearance-ul renal de aproximativ 75 mL/min, respectiv 25 mL/min. Timpul de înjumătățire plasmatică al losartanului este de aproximativ 2 ore, iar al metabolitului este de aproximativ 6-9 ore. După o singură doză de losartan administrată pe cale orală, aproximativ 4% din doză se excretă nemodificată în urină și aproximativ 6% se excretă în urină ca metabolit activ., Excreția biliară contribuie la eliminarea losartanului și a luimetaboliți. După administrarea orală de losartan marcat cu 14C, aproximativ 35% din radioactivitate este recuperată în urină șiaproximativ 60% în fecale. După o doză intravenoasă de losartan marcat cu 14C, aproximativ 45% din radioactivitateeste recuperat în urină și 50% în fecale. Nici losartanul, nici metabolitul său nu se acumulează în plasmaup după doze repetate, o dată pe zi.hidroclorotiazida nu este metabolizată, dar este eliminată rapid prin rinichi., Când concentrațiile plasmatice au fost urmărite timp de cel puțin 24 de ore, s-a observat că timpul de înjumătățire plasmatică variază între 5, 6 și 14, 8 ore. Cel puțin 61% din doza orală se elimină nemodificată în decurs de 24 ore.Hidroclorotiazida traversează bariera placentară, dar nu și bariera hemato-encefalică și se excretă în laptele matern.

populații speciale

Geriatrie și sex

farmacocinetica losartanului a fost investigată la vârstnici (65-75 ani) și la ambele sexe.Concentrațiile plasmatice ale losartanului și ale metabolitului său activ sunt similare la vârstnici și tinerihipertensivi., Concentrațiile plasmatice de losartan au fost de aproximativ două ori mai mari la femeile hipertensive decât la cele masculine, dar concentrațiile metabolitului activ au fost similare la bărbați și femei.nu au fost studiate diferențele farmacocinetice datorate rasei .

Insuficiență Hepatică

după administrarea orală la pacienții cu forme ușoare până la moderat alcoolice, ciroza hepatica, plasmaconcentrations de losartan și metabolitului său activ au fost, respectiv, de 5 ori și aproximativ 1,7 ori celor de tineri voluntari de sex masculin., Comparativ cu subiecții normali, clearance-ul plasmatic total al losartanului la pacienții cu insuficiență hepatică a fost cu aproximativ 50% mai mic, iar biodisponibilitatea orală a fost aproximativ dublată. Doza inițială mai mică de losartan recomandată pentru utilizare la pacienții cu insuficiență hepatică nu poate fi administrată utilizându-se hyzaar. Utilizarea sa la acești pacienți ca mijloc de titrare a losartanului nu este, prin urmare, recomandată .,

Insuficiență Renală

Losartan

după administrarea orală, concentrațiile plasmatice și Asc ale losartanului și ale metabolitului său activ areincreased de 50-90% la pacienții cu ușoară (clearance al creatininei 50-74 mL/min) sau moderată(clearance al creatininei 30-49 mL/min) insuficiență renală. În acest studiu, clearance-ul renal a fost redus cu 55-85% atât pentru losartan cât și pentru metabolitul său activ la pacienții cu insuficiență renală ușoară sau moderată.Nici losartanul, nici metabolitul său activ nu pot fi îndepărtați prin hemodializă.,

hidroclorotiazidă

după administrarea orală, ASC pentru hidroclorotiazidă este crescută cu 70 și, respectiv, 700% pentru pacienții cu insuficiență renală ușoară și moderată. În acest studiu, clearance-ul renal al hidroclorotiazidei a scăzut cu 45%, respectiv 85% la pacienții cu insuficiență renală ușoară și, respectiv, moderată.utilizați regimurile obișnuite de tratament cu HYZAAR atâta timp cât clearance-ul creatininei pacientului este mai mare decât 30 mL/min., Siguranța și eficacitatea HYZAAR la pacienții cu insuficiență renală severă (creatinineclearance mai mică de 30 mL/min) nu au fost stabilite .interacțiuni medicamentoase

Losartan potasic

nu s-au constatat interacțiuni medicamentoase semnificative clinic în studiile privind losartanul potasic cu hidroclorotiazidă, digoxină, warfarină, cimetidină și fenobarbital. Cu toate acestea, s-a demonstrat că rifampicina scade ASC a losartanului și a metabolitului său activ cu 30%, respectiv 40%., Fluconazol, aninhibitor de citocromul P450 2C9, scăderea ASC a metabolitului activ cu aproximativ 40%, butincreased ASC de losartan cu aproximativ 70% după administrarea de doze multiple. Conversia losartanului în metabolitul său activ după administrarea intravenoasă nu este afectată de ketoconazol, un inhibitor al P450 3A4.ASC a metabolitului activ după administrarea orală de losartan nu a fost afectată de eritromicină, aninhibitor al P450 3A4, dar ASC a losartanului a crescut cu 30%.,consecințele farmacodinamice ale utilizării concomitente de losartan și inhibitori ai P450 2C9 nu au fost examinate. S-a demonstrat că subiecții care nu metabolizează losartanul în metabolit activ prezintă un defect specific, rar al citocromului P450 2C9. Aceste date sugerează că conversia losartanului în metabolitul său activ este mediată în principal de P450 2C9 și nu de P450 3A4.,

Studiile Clinice

Losartan Monoterapie

Reducerea Riscului De accident vascular Cerebral

VIATA studiu multinațional, dublu-orb, studiu comparinglosartan și atenolol la 9193 pacienți hipertensivi cu ECG de hipertrofie ventriculară stângă documentată.Pacienții cu infarct miocardic sau accident vascular cerebral în decurs de șase luni înainte de randomizare au fost excluși.Pacienții au fost randomizați pentru a li se administra o dată pe zi losartan 50 mg sau atenolol 50 mg. Dacă tensiunea arterială țintă(<140/90 mmHg) nu a fost atinsă, hidroclorotiazida (12.,5 mg) s-a adăugat mai întâi și, dacă este necesar, doza de losartan sau atenolol a fost apoi crescută la 100 mg o dată pe zi. Dacă este necesar, otherantihypertensive tratamente (de exemplu, creșterea dozei de hidroclorotiazidă terapia 25 mg sau adăugarea altor diuretice, blocante ale canalelor de calciu, alfa-blocante, sau agenți care acționează la nivel central, dar nu ACEinhibitors, antagoniști ai angiotensinei II sau beta-blocante) au fost adăugate la regimul de tratament pentru a ajunge la obiectivul urmărit tensiunii arteriale.,

În eforturile de a controla tensiunea arterială, pacienții din ambele brațe de VIATA studiu au fost coadministeredhydrochlorothiazide majoritatea timpului au fost pe medicamentul de studiu (73.9% și de 72,4% de zile în thelosartan și atenolol arme, respectiv).dintre pacienții randomizați, 4963 (54%) au fost de sex feminin și 533 (6%) au fost de culoare. Vârsta medie a fost de 67 de ani, cu vârsta ≥65 de ani de 5704 (62%). La momentul inițial, 1195 (13%) au avut diabet, 1326 (14%) au izolat systolichypertension, 1469 (16%) au avut boală coronariană, și 728 (8%) au avut boală cerebrovasculară.,Tensiunea arterială medie inițială a fost de 174/98 mmHg în ambele grupuri de tratament. Durata medie a urmăririia fost de 4,8 ani. La sfârșitul studiului sau la ultima vizită înainte de un obiectiv final principal, 77% din grupul tratat cu losartan și 73% din grupul tratat cu atenolol încă luau medicamente de studiu. De patientsstill luând medicație de studiu, valoarea medie a dozelor de losartan și atenolol au fost atât de aproximativ 80 mg/zi, and15% au luat atenolol sau losartan ca monoterapie, în timp ce 77% au fost, de asemenea, primirea de hidroclorotiazidă(la o doză de 20 mg/zi, în fiecare grup)., Reducerea tensiunii arteriale măsurate la jgheab a fost similarfor ambele grupuri de tratament, dar tensiunea nu a fost măsurată în orice alt moment al zilei. La sfârșitul studiu sau de la ultima vizita inainte de un final principal de evaluare, valoarea medie a tensiunii arteriale au fost 144.1/81.3 mmHgfor grupul tratat cu losartan și 145.4/80.9 mmHg pentru lotul tratat cu atenolol .criteriul final principal de evaluare a fost prima apariție a decesului cardiovascular, a accidentului vascular cerebral non-letal sau a infarctului miocardic non-fatal., Pacienții cu nonfatal evenimente au rămas în proces, astfel că nu a fost, de asemenea, anexamination de primul eveniment din fiecare tip, chiar dacă acesta nu a fost primul eveniment (de exemplu, un accident vascular cerebral în urma aninitial infarct miocardic va fi luată în considerare în analiza de accident vascular cerebral). Tratamentul cu losartan a dus cu 13% reducere (p=0.021) în risc de criteriul final principal de evaluare în comparație cu atenolol grup; thisdifference a fost în primul rând rezultatul unui efect fatal și nonfatal accident vascular cerebral. Tratamentul cu losartan a redus riscul de accident vascular cerebral cu 25% comparativ cu atenolol (p=0,001).,

Losartan potasic și Hidroclorotiazidă

3 studii controlate de losartan și hidroclorotiazidă inclus peste 1300 de pacienți evaluarea theantihypertensive eficacitatea diferitelor doze de losartan (25, 50 și 100 mg) și concomitanthydrochlorothiazide (6.25, 12,5-25 mg). Un studiu factorial a comparat combinația de losartan / hidroclorotiazidă 50/12, 5 mg cu componentele sale și placebo. Combinația oflosartan/hidroclorotiazidă 50/12.5 mg a dus la o aproximativ aditiv placebo-adjustedsystolic/diastolice răspuns (15.5/9.0 mmHg pentru o combinație comparativ cu 8.,5/5, 0 mmHg pentru losartanalonă și 7, 0/3, 0 mmHg pentru hidroclorotiazidă în monoterapie). Un alt studiu a investigat doză-responserelationship de diferite doze de hidroclorotiazidă (6.25, 12,5-25 mg) sau placebo pe o backgroundof losartan (50 mg) la pacienții care nu sunt controlate în mod adecvat (Stând Tensiunii Arteriale Diastolice 93-120 mmHg) la administrarea de losartan (50 mg) în monoterapie., Al treilea studiu a investigat relația doză-răspuns din doze de losartan (25, 50 și 100 mg) sau placebo pe un fundal de hidroclorotiazidă(25 mg) la pacienții care nu sunt controlate în mod adecvat (SiDBP 93-120 mmHg) pe hidroclorotiazidă (25 mg)în monoterapie. Aceste studii au arătat un răspuns antihipertensiv adăugat la doza minimă (24 ore după administrare) de hidroclorotiazidă 12,5 sau 25 mg adăugată la losartan 50 mg de 5,5/3,5 și respectiv 10,0/6,0 mmHg.În mod similar, a existat un răspuns antihipertensiv adăugat la doza minimă atunci când losartan 50 sau 100 mg a fost adăugat la hidroclorotiazidă 25 mg de 9, 0/5.,5 și respectiv 12,5 / 6,5 mmHg. Nu a existat nici o semnificațieefect asupra ritmului cardiac.

nu a existat nicio diferență în ceea ce privește răspunsul la bărbați și femei sau la pacienții cu vârsta peste sau sub 65 de ani.pacienții de culoare au avut un răspuns mai mare la hidroclorotiazidă decât pacienții care nu sunt de culoare și un răspuns mai mic la losartan. Răspunsul global la această asociere a fost similar pentru pacienții de culoare și cei care nu sunt de culoare.,

Hipertensiune arterială Severă (SiDBP ≥110 MmHg)

siguranța și eficacitatea HYZAAR ca și terapie inițială pentru hipertensiunea arterială severă (definită ca o SiDBP≥110 mmHg confirmat la 2 ocazii pe toate tratament antihipertensiv) a fost studiat într-un 6-weekdouble-orb, randomizat, multicentric studiu. Pacienții au fost randomizați să fie losartan andhydrochlorothiazide (50/12.5 mg, o dată pe zi) sau la losartan (50 mg, o dată pe zi) și a urmat pentru bloodpressure răspuns. Pacienții au fost titrați la intervale de 2 săptămâni dacă Pidd nu și-a atins obiectivul(<90 mmHg)., Pacienții în terapie combinată au fost ajustate de la losartan 50 mg/hydrochlorothiazide12.5 mg losartan 50 mg/hidroclorotiazidă 12,5 mg (sham titrare pentru a menține orb) tolosartan 100 mg/hidroclorotiazidă 25 mg. Pacienții aflați în monoterapie au fost titrați de la losartan 50 mg la losartan 100 mg la losartan 150 mg, în funcție de necesități. Obiectivul principal a fost o comparație la 4 săptămâni ofpatients care au atins obiectivul tensiunii arteriale diastolice (prin SiDBP <90 mmHg).studiul a înrolat 585 de pacienți, inclusiv 264 (45%) de sex feminin, 124 (21%) de culoare și 21 (4%) de vârstă ≥65 de ani., Tensiunea arterială medie la momentul inițial pentru populația totală a fost de 171/113 mmHg. Vârsta medie a fost de 53 de ani. După 4 săptămâni de tratament, valoarea medie a Pidd a fost cu 3,1 mm Hg mai mică, iar valoarea medie a Pidd a fost cu 5,6 mm Hg mai mică în grupul tratat cu HYZAAR. Ca urmare, o proporție mai mare de pacienți onHYZAAR ajuns la țintă a tensiunii arteriale diastolice (17.6% pentru HYZAAR, 9,4% pentru losartan; p=0,006).Tendințe similare au fost observate atunci când pacienții au fost grupați în funcție de sex, rasă sau vârstă (<, ≥ 65).,după 6 săptămâni de tratament, mai mulți pacienți care au primit regimul combinat au atins ținta diastolicătensiunea arterială decât cei care au primit regimul de monoterapie (29,8% față de 12,5%).