Abstrato

esclerose múltipla (MS) é uma doença autoimune, desmielinizante de etiologia desconhecida, na qual os vírus têm sido sugeridos como agentes etiológicos/desencadeadores. A atenção à associação entre vírus e em foi reacendida pelo desenvolvimento de leucoencefalopatia multifocal progressiva em doentes com em tratados com natalizumab., Aqui relatamos o caso de uma mulher com o vírus JC (JCV) replicação no líquido cefalorraquidiano, urina e sangue coletadas nos primeiros sintomas de MS e durante várias visitas de acompanhamento. Esta observação mostra que a JCV pode ser associada à EM sem relação com o tratamento com natalizumab, embora o papel desencadeador da JCV em alguns casos de em necessitará de estudos adicionais.

© 2015 S., Karger AG, Basel

introdução

Esclerose Múltipla (MS) é uma doença neurológica crónica caracterizada por um ciclo clínico variável e patologicamente pela acumulação progressiva de placas de desmielinização dentro da matéria branca do sistema nervoso central (SNC). A etiologia desta doença autoimune ainda é desconhecida, mas acredita-se que fatores genéticos e ambientais desempenham um papel significativo em sua patogênese ., Entre os fatores ambientais, a evidência de que os vírus podem causar ou participar na patogênese da EM vem de muitos estudos epidemiológicos que sugeriram que possíveis fatores exógenos podem estar associados com MS . A possibilidade de que a MS poderia ser desencadeada por agentes infecciosos já foi sugerida por Pierre Marie, uma assistente de Charcot, no momento de sua definição clínica, no século 19, mas, apesar de todos os esforços científicos, o vírus ou vírus responsável pela doença ainda não foram identificados., O poliomavírus humano, o vírus JC (JCV), é o agente etiológico reconhecido de outra doença desmielinizante do SNC, a leucoencefalopatia multifocal progressiva (LMP). Algumas semelhanças entre MS e PML e também as características específicas da JCV, que é neurotrópica, podem ser persistentes no hospedeiro e submetidos a reactivação periódica assintomática levaram a uma investigação sobre a associação de MS com a reactivação JCV ., Além disso, a associação do tratamento com MS natalizumab com o desenvolvimento de mais de 500 casos de LMP em todo o mundo despertou o interesse científico na relação entre JCV e MS . Aqui relatamos o caso de um paciente com esclerose múltipla clínica e neurológica típica associada com viremia JCV, virúria e replicação ativa no SNC no momento do início clínico. Esta observação quase única mostra que o VCJ pode ser associado à EM sem relação com o tratamento com natalizumab, renovando a hipótese de uma implicação do VCJ no desencadeamento da em.,um paciente, queixando-se de uma história de 1 mês de disestesia, fraqueza motora dos quatro membros e fatigabilidade ao andar, foi avaliado no Istituto Clinico Città Studi, Milão, Itália, em novembro de 2013. Exames neurológicos com o teste manual do músculo não revelaram fraqueza motora e nenhum déficit sensorial. O paciente apresentou hiperreflexia dos Membros inferiores e áreas multifocais de doença da matéria branca de aumento do sinal T2 em ambos os hemisférios cerebrais, em torno do corpo caloso, sem contraste., A ressonância magnética da medula espinhal revelou uma lesão dentro do nível C2 da medula cervical, com contraste(Fig. 1a). Foram observadas bandas oligoclonais no líquido cefalorraquidiano (LCR) mas não no soro; as células sanguíneas no LCR foram 6/mm3. Os testes de rastreio do VIH e da vasculite foram negativos e a contagem de imunoglobulina e a tipagem linfocítica estavam dentro do intervalo normal. Um diagnóstico de síndrome clinicamente isolado foi feito, de acordo com os critérios do Mcdonald’s., A paciente teve seguimento contínuo e foi assintomática, sem novas lesões na ressonância magnética, até fevereiro de 2014, quando sofria de disestesia lombar, sem fraqueza motora. Nessa altura, foram detectadas novas lesões na coluna cervical e no conus medullaris, e lesões reforçadas com contraste no tálamo, para além das outras lesões da coluna vertebral, não tomaram gadolínio (Fig. 1b). Em setembro de 2014, novas lesões adicionais estavam presentes na IRM(Fig. 1c). O diagnóstico da EM foi definitivamente feito ., PML diagnóstico foi tanto radiologically e clinicamente excluídos pelas seguintes razões: (1) MS lesões geralmente ocorrem tanto em matéria cinza e branco e em juxtacortical locais, e a grande maioria não melhorar em um dado momento ; (2) PML lesões apresentam fraco aumento de contraste e têm menos bem definidos de margens, que se estendem ao longo de cinza-branco importa cruzamentos dentro do córtex; (3) PML é caracterizada por um progressivo monofásico curso clínico, enquanto o paciente sofre de uma recaída/remissão da doença, e (4) bandas oligoclonais observado no LCR são típicos do MS., Em novembro de 2013, a presença de vírus neurotrópicos no líquido cefalorraquidiano (LCR), incluindo vírus herpes simplex 1/2, vírus varicela zoster, vírus Epstein-Barr, herpesvírus humano 6 A/B e poliomavírus humano JCV e BKV, foi avaliada através de testes quantitativos específicos de reacção de polimerase em cadeia. O DNA JCV foi encontrado e quantificado como 210 cópias / ml, enquanto não houve evidência dos genomas dos outros vírus. Adicionalmente, foi encontrado ADN de ICCV em células mononucleares do sangue periférico (PBMCs, 12 cópias/ml), amostras de soro (160 cópias/ml) e urina (4.900 cópias/ml)., Posteriormente, as amostras clínicas foram analisadas periodicamente (21 de novembro de 2013; 4 de fevereiro de 2014; 6 de agosto de 2014; 30 de setembro de 2014) após obtenção do consentimento informado do paciente; as amostras de urina foram sempre positivas para a presença do genoma da ECC, enquanto as PBMCs e o soro foram alternativamente positivas e negativas (Tabela 1). A estirpe JCV foi definida como um arquétipo é estirpe, com algumas deleções e mutações pontuais, e como genótipo 1A, tanto nas amostras de líquido cefalorraquidiano como de urina (Fig. 2). Além disso, foram detectados anticorpos contra a JCV no líquido cefalorraquidiano e soros colhidos (quadro 1).,

discussão

as questões relativas às implicações dos agentes infecciosos para a etiologia da em não encontraram respostas definitivas, embora teorias e hipóteses tenham sido formuladas desde mais de 150 anos atrás., Mais fundamentada definição de MS afirma que é um fenômeno auto-imune que ocorrem em indivíduos geneticamente predispostos, mas isso não exclui a eventual ação, como etiológicos ou fatores desencadeantes, de um ou mais agentes infecciosos, incluindo um vírus. Em 1884, Pierre Marie tinha a certeza de que a causa da EM era um agente infeccioso ainda desconhecido, lutável com uma vacina ., Desde que o tempo de uma longa lista de candidatos de vírus que podem ser potenciais factores que desencadeiam o aparecimento ou recorrência de MS foi produzido – humanos herpesviruses, Theiler, vírus, paramyxovírus, coronavírus, cardiovirus, enterovírus humanos e retrovírus, mas até agora nenhum deles foi identificado como diretamente implicados na patogênese da MS .

Em 1991, Gerard Stoner foi o primeiro a fazer algumas observações importantes sobre o humano polyomavirus JCV, que era conhecido por ser o agente etiológico da doença desmielinizante, PML., Em particular, ele propôs que “a resposta imunológica patogenética em um cérebro em Pode ser direcionada predominantemente para antígenos de JCV que é latente em células gliais”. A ECV é difícil de ser cultivada in vitro, o que se encaixa no critério “não cultivável” para um agente em . Pode replicar-se nos oligodendrócitos, causando lise celular e subsequente desmielinização. É onipresente e muito frequente na população mundial, principalmente associada a infecção assintomática e reativação, e é capaz de estabelecer latência nos rins e linfócitos – potenciais reservatórios do vírus no hospedeiro ., Todas essas características acima referidas, que são intrínsecos em sua própria biologia, fazer JCV um dos melhores candidatos a ser associado com o MS.

no Entanto, há duas principais questões que precisam ser abordadas a fim de definir o papel potencial da JCV no início do MS: (1) a JCV no QCA desempenhar um papel relevante no desenvolvimento do MS lesões desmielinizantes? e (2) O JCV já está latente no cérebro ou é transportado dos rins?,o intrigante debate científico sobre o papel da infecção JCV precoce no desenvolvimento da EM é amplo e ainda em curso e a resposta à primeira pergunta está longe de ser encontrada. Alguns estudos não detectaram ADN do vírus em doentes com EM, mas vários outros detectaram com sucesso o genoma viral em amostras do SNC de doentes com em . Alvarez-Lafuente et al. recolheu amostras do líquido cefalorraquidiano dos doentes com em no primeiro evento desmielinizante, encontrando ADN JCV em duas amostras do líquido cefalorraquidiano.,em relação ao local de latência JCV, acredita-se que o JCV causa LMP após reativar em um ambiente imunocomprometido, desde o rim, seu principal local hospedeiro de latência, até o SNC. No entanto, há também muitas evidências que suportem a hipótese de uma assintomáticos JCV infecção persistente do CNS, relatando a presença do genoma viral e a seletiva expressão de algumas proteínas no LCR e no tecido cerebral de pacientes afetados com não-PML doenças neurológicas e também de indivíduos saudáveis .,

da lição de natalizumab, aprendemos que o bloqueio do tráfego de células para o cérebro pode estar associado ao desenvolvimento de LMP devido à infecção/reactivação do VCJ. Neste caso, a diminuição da Vigilância imunitária no SNC pode ser a causa da reactivação do vírus, que já está latente no cérebro .consequentemente, como Stoner propôs, a resposta imunitária do hospedeiro aos antigénios produzidos durante a latência ou após reactivação abortiva pode desencadear um processo de desmielinização mediado pelo sistema imunitário no início do em.,

O primeiro caso do MS aqui descrito, adiciona mais elementos em apoio da idéia de que a JCV pode ser considerado como um dos melhores candidatos a ser associados com a patogênese da MS. é interessante ressaltar que a JCV DNA foi detectado no LCR de pacientes em concomitance com a primeira clínica e radiológica aparecimento da doença, mas 9 meses depois, o genoma viral não foi encontrado no QCA, sugerindo um possível hit-and-run mecanismo de ação da JCV., É provável que a carga de ADN da CPMP tenha diminuído durante o tempo nas amostras de sangue, tanto em CPSP como no soro, mas foi sempre detectada em níveis elevados nas amostras de urina. A presença de títulos globais crescentes na IgG anti-JCV sérica e de títulos decrescentes no LCR pode sugerir que o doente estava a ter uma infecção primária por JCV. Infelizmente, a falta de um teste para testar anticorpos IgM JCV impediu o estabelecimento deste., No entanto, em conjunto, as observações sobre títulos de anticorpos e cargas virais nos levam a especular que o vírus estava se replicando em todas as áreas do corpo em concomitância com o início da doença, e a replicação foi então compartimentalizada nos rins, onde JCV permanece ao longo, alternando latência e replicação ativa.a caracterização Molecular da estirpe JCV encontrada no LCR mostrou a presença da organização molecular CY., Esta observação, mesmo que rara, não é única, uma vez que foi anteriormente notificada num subgrupo de doentes com LMP com um estatuto imunológico relativamente bom, como no caso da em que estamos a relatar aqui .

Em resumo, mesmo se não podemos descartar a presença do genoma viral no LCR e em todos os outros fluidos do corpo examinado como um simples espectador, o presente observações indicam que JCV pode ser um fator importante no desencadeamento de MS e/ou na sua etiologia, pelo menos em alguns casos clínicos, e, portanto, mais tentativas devem ser feitas para esclarecer o papel da intrigante agente em MS.,

agradecimentos

Agradecemos à paciente por consentir com a publicação de sua história médica. Este trabalho foi parcialmente apoiado por uma bolsa do Ministério da Educação, Universidade e investigação Italiano (PRIN 2010-2011) para Pasquale Ferrante.

Declaração de divulgação

os autores não declaram conflitos de interesses.

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