Discussão
MCL é considerado um linfoma com um moderadamente comportamento agressivo e indivíduos afectados têm uma sobrevivência média de apenas 3 a 5 anos.2 o envolvimento do sangue periférico na LMC é variável, mas comum, depende das técnicas iniciais de estadiamento aplicadas, e é relatado ocorrer em 13-92% dos pacientes com doença nodal recentemente diagnosticada.,15-18 estudos iniciais descobriram que o envolvimento leucémico estava associado a uma doença agressiva e a um mau prognóstico;13-19 no entanto, um corpo crescente de pesquisa identificou pacientes com uma forma indolente de LMC com Sobrevivência relativamente longa, mesmo sem terapia.4-5,7,9-10 características que podem identificar estes doentes incluem doença não-nodal e ausência de sintomas clínicos.Faltam 6,10 características patológicas detalhadas e resultados da medula óssea nestes pacientes indolentes com LCM., Relatamos a nossa experiência com oito doentes com linfocitose isolada devido a células MCL e descrevemos o seu imunofenótipo e padrão de envolvimento da medula óssea.
a idade mediana na nossa série e a ligeira predominância masculina destes doentes com linfocitose isolada são semelhantes às observadas na LMC em geral.Todos os doentes, excepto um, estavam vivos sem evidência clínica de progressão da doença aos 26 meses (mediana do seguimento dos doentes sobreviventes). Todos os pacientes examinados tinham envolvimento sutil e de baixo nível na medula óssea., Assim, estes pacientes são uma coorte com o indolente MCL apresentando-se incidentalmente descoberto doença de baixa carga tumoral sistêmica. Nos últimos anos, tem sido reconhecido que, apesar do prognóstico geralmente observado de baixa CLM, um subconjunto de pacientes pode ter doença indolente e uma longa sobrevivência. As características da nossa coorte assemelham-se às de uma série anterior de casos de MCL não-nodal.Nesse estudo, a relação homem-mulher foi de 2, 0 e a Idade Média dos doentes foi de 65 anos., No entanto, em contraste com os nossos doentes, a maioria destes doentes (75%) teve esplenomegalia e/ou envolvimento gastrintestinal na apresentação. Esses pacientes foram excluídos da nossa série. Uma característica notada pelos investigadores foi a hipermutação somática dos genes IGVH, relatada em leucemia linfocítica crônica para portend um prognóstico favorável.21 não tínhamos amostras suficientes para realizar esta análise.
outra série de indolentes não-nodais, MCL leucêmica, caracterizada por genes IGVH hipermutados e um cariótipo não-complexo, também foi relatado.,Novamente, esplenomegalia ou envolvimento gastrointestinal foi comum.
em um esforço para caracterizar este subconjunto específico e único de leucemia MCL, nós procuramos por casos adicionais na Clínica Cleveland que podem ter sido excluídos devido a esplenomegalia ou envolvimento gastrointestinal. Casos adicionais foram identificados pela busca de todos os casos não-nodais como um substituto para a doença indolente, como feito por Orchard et al.10 dois casos adicionais (grupo de comparação) foram identificados usando este parâmetro de pesquisa., Assim, parece que a predominante população de pacientes com LCA indolente vista no nosso centro consiste em pacientes com uma leve apresentação leucêmica sem esplenomegalia e envolvimento gastrointestinal, contrastando com os pacientes previamente descritos com LCA indolente.9 isto pode reflectir a natureza consolidada e o uso integrado (medula óssea, sangue e tecido) da citometria de fluxo no serviço de hematopatologia das nossas instituições.
estudos de SOX11 em MCL têm sugerido um papel complexo para este fator de transcrição., O SOX11 é aberrantemente expresso em várias neoplasias hematológicas incluindo MCL, mas o mecanismo molecular EXACTO responsável pela sua regulação e/ou função patogénica não é claro. Os dados funcionais identificaram um subconjunto de genes sensíveis ao SOX11 em células MCL22 e demonstraram um possível papel supressor tumoral para SOX11 em MCL.23 Wang e colegas demonstraram sobrevivência mais curta em 5/53 pacientes com expressão de proteína citoplasmática SOX11 em comparação com 48/53 com expressão de proteína nuclear SOX11.,24 consistente com outros relatórios que afirmaram que 78-93% dos casos são positivos, descobrimos que a grande maioria (91%) dos casos nodal MCL expressam SOX11; no entanto, em nossa coorte de casos leucêmicos indolentes MCL apenas um de cinco mostrou positividade de baixo nível.9,11,21,25 isto foi estatisticamente diferente do típico MCL nodal. Curiosamente, a análise de expressão genética identificou um conjunto de genes que podem ser úteis na identificação de casos indolentes de MCL. In particular, SOX11 may be an important biomarker, as SOX11-negative tumors tended to be non-nodal with better survival.,9 as nossas conclusões estão mais de acordo com as do estudo de Fernandez et al., que mostrou um resultado favorável em casos SOX11-negativos.Estes dados suportam ainda mais o SOX11 como um potencial biomarcador prognóstico em MCL avaliado por imunohistoquímica. Embora não possamos conciliar totalmente nossos dados com um papel supressor de tumor putativo para SOX11, pode-se especular que em sistemas experimentais e linhas celulares níveis elevados não fisiológicos de expressão de SOX11 podem agir de forma anti-proliferativa., No entanto, em mais níveis fisiológicos em células maduras, SOX11 não é um condutor primário de um fenótipo maligno e um baixo nível ou falta de expressão como um marcador favorável pode ser um epifenômeno, embora útil para reconhecer favorável fenótipo.os padrões de envolvimento da medula óssea na LMC convencional de fase IV são bastante variáveis, mas são geralmente aparentes em histopatologia de rotina com hematoxilina e coloração de eosina. Agregados não-paratrabeculares são vistos mais comumente do que infiltrados difusos ou paratrabeculares.,15,17,26 envolvimento da medula óssea em casos classificados como comportamento indolente MCL é supostamente comum (76-92%.) 7,9 o padrão não foi bem caracterizado, mas parece não ter relevância prognóstica.Os resultados da medula óssea não foram descritos no tipo de doentes com doença leucémica, não-nodal, que são apresentados aqui. Nós mostramos que há uma carga tumoral uniformemente baixa na medula com linfócitos D1+ ou, pouco frequentemente, agregados intersticiais sutis, representando menos de 5% da celularidade., Esta baixa carga tumoral está de acordo com a natureza geralmente indolente do curso da doença.foi notificada ausência de expressão CD5 num pequeno subgrupo de doentes com doença indolente, todos com envolvimento tecidular associado (nodal).4,5,10 encontramos CD5 expressão em todos os casos, acompanhado por CD19, CD20 (brilhante), FMC7 e CD79b. CD38 expressão tem sido mostrado para predizer o comprometimento de linfonodos em MCL que é menos frequentemente positivos em pacientes que falta linfadenopatia,10 e foi negativa em todos os pacientes com dados disponíveis (n=3)., Embora tenham sido notificados dados de citometria de fluxo para uma série anterior, não foram descritos 10 usos da cadeia luminosa de imunoglobulina. Ao contrário da típica predominância de lambda vista em MCL, encontramos uma impressionante predominância da cadeia de luz kappa em nossa série (7 de 8, com o oitavo caso sendo negativo para imunoglobulina superficial). Embora isto pareça ser uma característica quase uniforme nestes casos leucêmicos, não-nodais, clinicamente indolentes, estamos incertos quanto à biologia subjacente que escolheria para kappa sobre cadeias de luz lambda. Também é incerto se isto reflecte uma preferência orientada por antigénios., Uma análise mais aprofundada da utilização do gene IGH@ V poderá esclarecer esta questão.do ponto de vista prático, os sistemas de prognóstico clínico, como o Índice de prognóstico Internacional, têm repetidamente mostrado limitações quando aplicados à LCM. Por esta razão, foi desenvolvido o Índice de prognóstico Internacional das células de manto (MIPI)27. Entre nossa coorte, cinco dos oito pacientes seriam classificados como de risco intermediário a Alto, com uma média de sobrevivência esperada de 29 a 51 meses. No entanto, a aplicação do MIPI a este subtipo de doença não é provavelmente adequada, embora o nosso tempo de seguimento seja relativamente curto., Também não se sabe se o tempo de duplicação dos linfócitos é útil para a monitorização dos doentes. Curiosamente, a duplicação da contagem de linfócitos não ocorreu em três de oito doentes, na ausência de tratamento, e este pode ser um marcador prognóstico relevante.
recentemente, foi demonstrado que alguns indivíduos saudáveis (até 7%) abrigam níveis muito baixos (10-7) de células B monoclonais com uma fusão IGH@-CCND1.,Estas células podem permanecer estáveis ou aumentar ao longo do tempo, mas não progridem para MCL overt, apesar da presença de características genéticas tais como o uso do gene IGHV e pontos de ruptura de fusão que são semelhantes ou idênticos aos da MCL. Assim, pode-se também considerar a aplicação do conceito de rastreio e linfocitose monoclonal de tipo MCL monoclonal de células B (MBL) a pelo menos alguns dos nossos casos, como foi proposto para leucemia linfocítica crónica-tipo MBL. Na verdade, paciente n., 1 pode ser considerado como tendo um MBL tipo MCL uma vez que este doente teve uma contagem de células B monoclonais relativamente baixa (<5, 0×109/L) persistente durante mais de 7 anos sem evidência de progressão. É claro que as definições atuais impediriam que esses casos fossem considerados como MBL, uma vez que estava presente uma translocação IGH@-CCND1., No entanto, é interessante considerar que, uma vez que a análise para IGH@-CCND1 não é rotineira no curso normal de trabalho-up para MBL (principalmente por razões técnicas de baixo nível de envolvimento), alguns casos de MBL previamente descrito podem ser de fato casos de leucemia indolente MCL.,
Em resumo, relatamos um indolente leucêmica variante do MCL que pode ser reconhecido, com base na constelação dos descobertos incidentalmente linfocitose com MCL do sangue periférico, a morfologia, a falta de linfadenopatia e hepatoesplenomegalia, de baixo nível (geralmente <5%) intersticiais da medula óssea envolvimento, cadeia leve kappa de restrição, a falta de SOX11 expressão, e um simples cariótipo., O resultado parece bastante favorável dentro dos limites de nosso acompanhamento atual, e a conscientização desta variante permitirá a caracterização futura de tais casos e evitará o excesso de tratamento de tais pacientes.