Epstein-Barr (EBV) é um vírus omnipresente que infecta pelo menos 95% da população. A maioria das pessoas estão infectadas durante a infância e a primeira infância e são assintomáticas ou têm sintomas não específicos (1). A infecção de adolescentes e adultos jovens com EBV resulta frequentemente em mononucleose infecciosa com febre, linfadenopatia, garganta inflamada e esplenomegalia. Sinais e sintomas adicionais podem incluir fadiga, cefaleias, hepatomegalia e erupção cutânea., O EBV também está associado a uma série de neoplasias incluindo doença de Hodgkin, linfomas das células B e carcinoma nasofaríngeo. Com exceção desta última doença, o EBV está presente em células B, onde pode resultar em infecção lítica, com produção de partículas virais, ou uma infecção latente com vários padrões de expressão do gene viral. O EBV pode resultar em infecções fatais em alguns hospedeiros. Os machos com doença linfoproliferativa associada ao X desenvolvem mononucleose infecciosa fatal durante a infecção primária pelo EBV., Aqueles que sobrevivem à doença muitas vezes têm hipogamaglobulinemia e estão em maior risco de desenvolver linfomas de células B.a doença crónica activa (VEBV) é uma doença muito rara nos Estados Unidos e na Europa, mas ocorre mais frequentemente na Ásia e na América do Sul. Ao contrário da maioria dos transtornos EBV, a grande maioria dos casos de CAEBV na Ásia e América do Sul São devido ao EBV presente em células T ou células NK. Em contraste, EBV é frequentemente em células B em pacientes com CAEBV nos Estados Unidos., Esta doença é definida como (a) começando com uma infecção aguda por EBV, tendo anticorpos marcadamente elevados contra EBV, ou tendo um nível marcadamente elevado de DNA EBV no sangue (<300 cópias/DNA ug), (B) evidência histológica de infiltração de órgãos com células infectadas pelo vírus, e (c) detecção de proteína EBV ou ácido nucleico no tecido (2, 3). Foi relatado que CAEBV é uma doença clonal, oligoclonal ou policlonal (4).a maioria dos doentes com vea apresenta febre, disfunção hepática e esplenomegalia., Cerca de metade dos doentes tem linfadenopatia, trombocitopenia e anemia (3). Outros sintomas frequentes (que ocorrem em 20-40% dos doentes) incluem hipersensibilidade a picadas de mosquito, erupção cutânea, síndrome hemofagocítica e aneurismas da artéria coronária. Características menos comuns são a calcificação de gânglios basais, úlceras orais, linfoma, pneumonia intersticial e doença do sistema nervoso central. A presença de thromobocitopenia, início aos 8 anos ou mais, e infecção de células T com EBV foi associada a um prognóstico mais pobre (5)., A morte é frequentemente devida a insuficiência hepática, linfoma maligno ou infecções oportunistas.foram observadas várias anomalias imunológicas com CAEBV. Os doentes com doença das células T ou NK apresentam frequentemente níveis elevados de citoquinas pró – e anti-inflamatórias, incluindo interleucina (IL)-1β, interferão (IFN)-γ, IL-10, IL-13, IL-15, factor de necrose tumoral (TNF)-α e factor de crescimento transformador (TGF)-β (4, 6)., Em 11 doentes com CAEBV foram notificadas alterações da actividade celular natural assassina (NK), da actividade activada por linfoquina (LAK) e da actividade citotóxica específica do EBV, em comparação com os controlos (7). As células T específicas do EBV são frequentemente muito baixas ou indetectáveis em CAEBV (8) e foram notificadas respostas citotóxicas deficientes às células NK infectadas pelo EBV (9). Num relatório, a actividade citotóxica específica do VBE no linfócito T foi prejudicada tanto em crianças com VBA como nos seus pais (10).desconhece-se a etiologia do EBV activo crónico., Trabalhos iniciais sugeriram que a doença pode ser devido a estirpes mutantes de EBV que são prejudicados por latência e pode apenas resultar em infecção lítica (11). No entanto, um estudo de acompanhamento mostrou que a mesma estirpe lítica estava presente nos controlos (12). A atenção concentrou-se numa anomalia genética das células hospedeiras. Num grande estudo, 50% dos doentes apresentavam anomalias cromossómicas (3). O CAEBV compartilha algumas características com a doença linfoproliferativa ligada ao X, que é devido a uma mutação na SAP (proteína associada ao SLAM)., Muitos doentes com CAEBV desenvolvem síndrome hemofagocítica; alguns doentes com linfohistiocitose hemofagocítica familiar têm mutações na perforina. Portanto, a atenção tem focado nos genes SAP e perforina como possíveis causas de CABEV. Até à data, não foram associados casos de CAEBV a mutações na SAP (dados 3, 13, Cohen e al não publicados), enquanto foi notificado um caso que foi devido a mutações em ambos os alelos do gene da perforina (14)., A síndrome hemofagocítica foi observada neste último caso e o doente apresentou uma forma imatura de perforina e diminuição da actividade citotóxica do linfócito T (CTL) com base num ensaio in vitro. O perfil transcritional das células dos doentes e dos controlos mostrou que 3 genes-proteínas de ligação ao guanilato 1 e 5, e proteína 6 induzida pelo factor de necrose tumoral-foram aumentados em doentes com CAEBV (15).foram experimentados numerosos agentes para o tratamento do CAEBV. Enquanto relatórios anedóticos sugeriram que a terapia antiviral (ex., aciclovir, ganciclovir, Vidarabina) pode ser eficaz em alguns casos de CAEBV (16, 17, 18), a terapêutica antivírica é geralmente ineficaz para esta doença. Estes agentes inibem a DNA polimerase viral e, portanto, inibem a replicação do EBV em células leticamente infectadas que expressam a polimerase viral. Células NK ou T infectadas pelo EBV de doentes com CAEBV expressam geralmente o antigénio latente (EBV antigénio nuclear -1, proteína de membrana latente -1, LMP2A), mas não o lítico (EBV BZLF1, glicoproteína 350) transcrições de genes virais (4)., A replicação do EBV latente nas células B proliferativas não requer a ADN polimerase viral, pelo que a terapêutica antiviral é geralmente ineficaz. A terapia imunoglobulina, que pode neutralizar vírus sem células, não foi bem sucedida.os agentes imunossupressores, tais como corticosteróides e ciclosporina, são frequentemente utilizados para reduzir temporariamente os sintomas em doentes com vea. Estes agentes têm sido bem sucedidos no tratamento da síndrome hemofagocítica, que é uma complicação freqüente de CAEBV (19)., No entanto, a doença subjacente também deve ser tratada e estes agentes não foram bem sucedidos na cura de pacientes com CAEBV (20). Os agentes imunossupressores podem inibir a resposta imunitária ao EBV e podem permitir que as células infectadas pelo vírus proliferem ainda mais.foi também experimentada terapêutica Imunomodulatória para o tratamento do CAEBV. Foi notificado que o IFN-α (21) e o IFN-γ (22) induzem remissões em alguns doentes com CAEBV; no entanto, não foram notificados follow-ups a longo prazo. Foi notificado um doente para responder à IL – 2 (23). No entanto, a maioria dos doentes não respondeu a estas terapêuticas (20)., A quimioterapia citotóxica também foi utilizada para tratar o CAEBV. Foram utilizados vários agentes, incluindo ciclofosfamida, antraciclinas, vincristina, etoposido e prednisona. Na maioria dos casos, estes agentes, na melhor das hipóteses, resultam num efeito temporário, mas não são curativos e a doença continua a progredir ao longo do tempo.

a terapêutica com células imunitárias foi utilizada com sucesso no tratamento da doença linfoproliferativa EBV que ocorre após transplante de órgãos sólidos ou células estaminais hematopoiéticas., As células LAK autólogas, os linfócitos de irmãos idênticos ao HLA e os CTL autólogos específicos do EBV têm sido utilizados com sucesso no tratamento de doentes com doença linfoproliferativa pós-transplante em receptores de transplante de órgãos sólidos. Num estudo (24) foram utilizadas células T citotóxicas específicas do EBV autólogo para o tratamento do EBV activo persistente. Esta doença foi definida como febre, fadiga, linfadenopatia, títulos elevados de anticorpos EBV e níveis aumentados de ADN EBV no sangue., No entanto, a patologia tecidular não foi necessária para um diagnóstico, a doença foi provavelmente devido ao EBV nas células B, e o curso foi muito menos grave do que a maioria dos casos de CAEBV. Os CTLs autólogos específicos do EBV foram bem sucedidos em 4 de 5 casos, com um acompanhamento de 6 a 36 meses.infusões de linfócitos T citotóxicos específicos do EBV de um irmão idêntico ao HLA para um rapaz com CAEBV resultaram em diminuições transitórias do ADN do EBV no plasma e diminuições dos níveis séricos de TNF-α; contudo, o doente morreu de uma infecção 4 semanas após a última perfusão (25)., Num outro relatório (26), um doente com CAEBV recebeu 13 doses de células LAK, seguidas de 4 doses de CTL autólogos. Enquanto o doente teve uma melhoria transitória com redução da febre e redução da carga viral, persistiu a pancitopenia. Um segundo doente com CAEBV de células NK recebeu 4 doses de CTLs autólogos; no entanto, a carga viral e a disfunção hepática não melhoraram (26). Os autores concluíram que o efeito destas terapêuticas foi muito limitado.,

aparentado mieloablativa (27, 28), aparentado nonmyeloablative (29, 30, 31), pareados não relacionados mieloablativa (31, 32), e de sangue de cordão umbilical transplantes de células-tronco (33, 34) têm sido relatadas para ser bem-sucedido no caso de relatórios de CAEBV. É importante notar que a maioria das notificações de transplantação para CAEBV são notificações de casos que descrevem um ou poucos doentes e, como tal, muitas vezes relatam casos bem sucedidos. Na maior série de uma única instituição, 8 de 15 pacientes com CAEBV estavam vivos em um seguimento mediano de 40 meses (31)., Sete doentes morreram em média 3 meses após o transplante; três doentes morreram devido a causas relacionadas com o transplante, três morreram devido a doença recidivante e um morreu com encefalomielite. Idade mais velha no diagnóstico, maior carga de DNA EBV no plasma no diagnóstico, e um tempo mais longo entre o início da infecção e o diagnóstico de CAEBV correlacionado com um prognóstico mais pobre após o transplante.

O papel nesta questão do transplante Pediátrico (35) descreve dois doentes com vea. Ambos os doentes tinham baixa actividade CTL específica para o EBV, mas actividade normal das células NK antes do transplante., Um paciente tinha EBV em células T e o outro tinha vírus em células NK. Ambos os doentes foram transplantados 6 meses após o diagnóstico de CAEBV. Após transplante de medula óssea, ambos os doentes tiveram uma excelente resposta com recuperação rápida da actividade CTL específica do EBV e uma queda precipitada do nível de ADN EBV no sangue. Uehara et al. (29) and Yoshiba et al., (30) os doentes notificados que foram submetidos a transplantes de células estaminais não-mieloablativas alogénicas para o CAEBV; enquanto a actividade CTL específica para o EBV não foi notificada antes da transplantação, foram detectados CTL específicos para o EBV 120 dias (30) e um ano (29) após o transplante.como é que o transplante pode curar a doença? Quimioterapia citotóxica pode reduzir a carga de linfócitos infectados pelo EBV, pode matar células T supressoras (ou regulamentares), ou pode criar espaço na medula para as novas células estaminais., Células estaminais transplantadas podem matar os restantes linfócitos infectados pelo EBV e fornecer um novo sistema imunológico capaz de controlar o vírus.o que é que o futuro reserva para os doentes com vea? Gotoh et al. (31) relatou que os doentes com CAEBV podem ter taxas mais elevadas de complicações relacionadas com o transplante do que outros doentes devido a falência multi-orgânica. Assim, devem ser desenvolvidas alternativas mais seguras à transplantação. Estudos mais recentes com CTLs específicos para o EBV visam proteínas virais específicas., Células T ou NK de muitos pacientes com CAEBV express EBNA-1, LMP1 e LMP2; no entanto, as células podem não expressar EBNA-2 (4) ou as proteínas EBNA-3 (36). As proteínas EBNA-3 são os epítopos imunodominantes reconhecidos pela maioria das células CD8+ T específicas do EBV em pessoas saudáveis (37). Portanto, CTLs específicos para EBV LMP1 e LMP2 podem ser mais eficazes do que as células T específicas do EBV total (que reconhecem predominantemente EBNA-3) para pacientes com CAEBV. As células T específicas do LMP2 foram recentemente utilizadas no tratamento de doentes com linfomas EBV positivos que expressam EBNA-1, LMP1, LMP2, mas não EBNA-2 ou EBNA-3 (38)., Assim, o tratamento direcionado contra proteínas específicas do EBV pode fornecer uma terapia mais segura e específica para o CAEBV no futuro.