resultados

muitas estratégias são usadas pelos oncologistas para minimizar os efeitos adversos da terapêutica com cancro, incluindo a redução da dose e a prescrição de outras opções terapêuticas e preventivas (2,7). Apresenta-se abaixo uma descrição das principais estratégias utilizadas para o tratamento da mucosite oral devido à quimioterapia, descritas na literatura nos últimos 10 anos.,a maioria dos artigos publicados relatam alguns benefícios da utilização de protocolos de higiene oral para a prevenção da mucosite oral, uma vez que a diminuição resultante na presença microbiana reduz o risco de infecções secundárias (1,3,5,6). The study published by Hickey et al. (3) em doentes com cancro dos testículos, comparou um grupo de indivíduos que receberam tratamento dentário antes da quimioterapia, juntamente com instruções sobre higiene oral e Dentária, versus um grupo no qual não foi utilizado protocolo de higiene oral., Observou-se uma diminuição de 29% na prevalência de mucosite oral moderada no primeiro grupo. Outros estudos obtiveram resultados semelhantes (5-7). Embora os efeitos de tais medidas na prevenção da mucosite são questionáveis (5-7), a maioria dos autores sugerem que a higiene oral protocolos (cuidadosa escovação e o uso do fio dental e de lavagens) pode reduzir a duração e gravidade da mucosite, bem como contribuir para prevenir a colonização bacteriana no contexto da mucosite (3,5,6).,

-agentes antimicrobianos

relativamente à utilização de clorhexidina, os resultados encontrados na literatura são contraditórios. Nashwan (8) realizou uma revisão dos ensaios clínicos usando clorhexidina em doentes pediátricos programados para receber quimioterapia. Dos 5 estudos que cumpriram os critérios de inclusão, quatro relataram um importante efeito preventivo em relação ao desenvolvimento e gravidade da mucosite oral., No entanto, outros estudos indicam que a clorhexidina não é eficaz na redução da gravidade da mucosite (2,6), e até mesmo foi descrito que os enxaguamentos com solução salina ou bicarbonato podem ser igualmente eficazes, bem como menos dispendiosos (2,6-8). The systematic review conducted by Potting et al. (9) não foram detectados efeitos benéficos da clorhexidina em comparação com os enxaguamentos sob a forma de água estéril ou solução salina fisiológica. Resultados semelhantes foram obtidos em uma revisão sistemática publicada por Worthington et al., (10), que desaconselhou a utilização de clorhexidina para a prevenção da mucosite, uma vez que não se verificou ser mais eficaz do que o placebo. No entanto, os enxaguamentos com iodo de povidona reduziram a gravidade da mucosite oral em 30% em comparação com os enxaguamentos de água esterilizados (9). Em contraste com outros anti-sépticos, o iodo de povidona não danifica a mucosa oral. Foram também realizados estudos com cloridrato de iseganano, embora não tenham sido registados efeitos significativos em termos de prevenção da mucosite (6,7,10). The review published by Rubenstein et al., (7) concluiu-se que a utilização de agentes antimicrobianos para a prevenção da mucosite oral não se justifica, uma vez que só seria de esperar um grau de benefício em doentes com mucosite ulcerativa em fase terminal, quando o risco de sobreinfecção bacteriana é maior.

-agentes anti-Inflamatórios

Benzidamine possui anti-inflamatórios, analgésicos, anestésicos e propriedades antimicrobianas, e tem sido usado para a prevenção e tratamento da mucosite oral, com resultados contraditórios (2,10,11)., Outros medicamentos anti-inflamatórios utilizados para a prevenção da mucosite oral devido à quimioterapia são rinses misoprostol, histamina em formato gel, e a administração intravenosa / intramuscular de imunoglobulinas (11,12). No entanto, o estudo publicado por Dueñas-Gonzalez et al. (12) registou-se um aumento da incidência e gravidade da mucosite no grupo tratado com misoprostol em comprimidos versus o grupo placebo. Outro estudo mais recente de Lalla et al. (11) da mesma forma, não se registou qualquer efeito benéfico com o uso de misoprostol em enxaguamentos (200 µg em 15 ml de água), numa série de 22 doentes., Foram também estudadas enxaguamentos de difenidramina e mesalazina em formato de gel, e embora os resultados das diferentes publicações sugiram que tais produtos podem ser eficazes, é necessária mais investigação para determinar a sua verdadeira eficácia (12).acredita-se que a Amifostina actua suprimindo espécies reactivas de oxigénio (ROS), que desempenham um papel fundamental na etiopatogénese da mucosite oral., No entanto, como resultado de deficiências metodológicas ou da utilização de uma pequena amostra de tamanho, os diferentes estudos não encontraram amifostina para reduzir a duração ou gravidade da mucosite induzida pela quimioterapia (2,6). Tal como descrito na literatura, outro agente citoprotector menos utilizado, com pouco impacto no tratamento da mucosite oral devido à quimioterapia, é o sucralfato – cujos efeitos secundários incluem náuseas e outras doenças gastrointestinais, tais como hemorragia rectal (5, 6)., Outro tratamento sugerido é a aplicação tópica de prostaglandinas E1 (misoprostol) e E2 (usado para proteger a mucosa digestiva), com resultados contraditórios (2,10,11). A vitamina E (α-tocoferol) é um antioxidante que pode limitar os danos nos tecidos mediados pela ROS, diminuindo assim a gravidade da mucosite durante a terapêutica cancerígena (2,3,13). El-Housseiny et al. (13) avaliou o efeito da vitamina E tópica versus sistémica em doentes com mucosite oral devido a quimioterapia, e concluiu que a aplicação tópica de 100 mg de vitamina E duas vezes por dia resulta no desaparecimento das lesões das mucosite., No entanto, Sung et al. (14) não se verificou a utilização profiláctica de vitamina E para diminuir o aparecimento de mucosite oral em crianças tratadas com doxorrubicina. São necessários mais estudos, uma vez que esta substância demonstrou ser eficaz no tratamento de lesões estabelecidas, mas não impede o desenvolvimento de novas lesões (3,13,14). A glutamina tem sido utilizada tanto para a prevenção como para o tratamento da mucosite, administrada por via oral, como enxaguamento, e por via enteral e intravenosa. Um dos estudos incluídos na revisão publicada por Rubenstein et al., (7) examinou o efeito da glutamina administrada através da via parenteral em 24 pacientes com câncer colorretal metastático tratados com 5-fluorouracil), e registrou uma diminuição significativa na mucosite e ulcerações gástricas no grupo de pacientes administrado glutamina versus placebo (p<0.01). No entanto, outros autores obtiveram resultados contraditórios, incluindo Pytlik et al. (15), que não só considerou a glutamina ineficaz na prevenção da mucosite, como também sugeriu que o medicamento poderia piorar a mucosite e até aumentar o risco de recaída do tumor., O ensaio clínico randomizado, duplamente cego, multicêntrico de fase III realizado por Peterson et al. (16) em pacientes com câncer de mama submetidas à quimioterapia examinou a eficácia de Saforis® (oral de glutamina), na dose de 2,5 g/5 ml, administrada três vezes ao dia versus placebo, e registrou uma diminuição significativa na incidência e gravidade da mucosite oral em pacientes tratados com Saforis®. Outro medicamento utilizado na prevenção da mucosite é o maleato de irsogladina, que não é comercializado em Espanha., Apenas um estudo é encontrado na literatura, envolvendo a administração de 4 mg/dia de irsogladina por via oral durante 14 dias a partir do primeiro dia do ciclo de quimioterapia em doentes tratados com 5-fluorouracilo. Verificou-se que o fármaco reduziu significativamente a incidência de mucosite oral versus o grupo de controlo (17).,modificadores da resposta biológica

no tratamento da neoplasia, estão indicados factores de crescimento para reduzir a duração da neutropenia em doentes com neoplasias não-mielóides submetidos a quimioterapia e para acelerar a recuperação mielóide em doentes submetidos a transplante de medula óssea., Muitos estudos, publicados principalmente antes do ano de 2004 (o que nos levou a realizar uma pesquisa independente), descobriram que os enxaguamentos contendo o fator estimulante de colónias de granulócitos (G-CSF) e o fator estimulante de colónias de macrófagos de granulócitos (GM-CSF) podem reduzir significativamente a duração e a gravidade da mucosite (18-23). A este respeito, no estudo de Crawford et al., publicado em 1999 (18), envolvendo pacientes diagnosticados com câncer de pulmão e tratados com ciclofosfamida, etoposide e doxorrubicina, a percentagem de doentes que desenvolveram mucosite oral foi menor no grupo tratado com subcutâneo G-CSF do que no grupo controle (53% versus 70%, respectivamente). O estudo publicado por Katano em 1995 (19), envolvendo G-CSF por via subcutânea, e o artigo publicado por Karthaus em 1998 (20) com enxaguamentos G-CSF, obtiveram resultados semelhantes. No entanto, o ensaio clínico aleatorizado e controlado realizado por Patte et al., em 2002 (24), a administração de G-CSF por via subcutânea não foi eficaz na prevenção da mucosite oral. No que diz respeito à utilização do GM-CSF, o estudo publicado por Chi et al. em 1995 (23) verificou-se que a administração sistémica de GM-CSF em doentes com cancro da cabeça e do pescoço submetidos a quimioterapia (5-fluorouracilo e cisplatina) reduzia a gravidade e a duração da mucosite oral., Dados semelhantes foram obtidos por outros estudos com a utilização de enxaguamentos GM-CSF, com redução da gravidade, morbilidade e duração da mucosite oral induzida pela quimioterapia (Ibrahim em 1997 (21) e Hejna em 2001 (22)). No entanto, Cartee et al. em 1995 (25) não foram detectados enxaguamentos contendo GM-CSF para reduzir o aparecimento de mucosite oral em doentes com cancro da mama submetidos a quimioterapia (5-fluorouracilo, adriamicina e metotrexato). A palifermina é uma forma recombinante truncada humana do factor de crescimento dos queratinócitos (KGF) produzido por tecnologia de ADN recombinante em Escherichia coli., É indicada em pacientes com malignidades hematológicas submetidos a terapia mieloablativa, que está associado a uma alta incidência de mucosite grave, desde que a droga estimula a proliferação epitelial e aumenta a espessura da não-queratinizado camadas oral e mucosa gastrointestinal, reduzindo – se assim a incidência, duração e gravidade da mucosite. A palifermina é administrada por via intravenosa numa dose de 60 µg/kg/dia durante três dias consecutivos antes e após a terapêutica mielossupressora, num total de 6 doses., A terceira dose é administrada 24-48 horas antes da supressão da medula óssea (2,10,26). De acordo com a literatura revista, A administração de palifermina em doses entre 1-180 µg/kg/dia reduz a incidência e gravidade da mucosite oral ( Tabela 1) (26-30). As reacções adversas mais frequentes afectam particularmente a pele e a mucosa oral, com dysgeusia, parestesia, hipertrofia da mucosa oral e a língua de papilas, alterações de cor da mucosa oral, erupção cutânea, prurido, eritema e hiperpigmentação da pele, entre outras alterações (26,30)., Outros efeitos indesejáveis incluem tosse, rinite e artralgia. Estes problemas são geralmente de intensidade ligeira ou moderada, aparecem nos últimos três dias de tratamento e, de acordo com alguns estudos, não requerem interrupção do fármaco (2, 6, 26, 30).

-terapias físicas (crioterapia e laser)

A aplicação tópica de gelo (crioterapia) na mucosa oral demonstrou oferecer benefícios na prevenção da mucosite oral em alguns doentes a receber quimioterapia. O mecanismo subjacente preciso não é claro, embora como mencionado por Mahood et al., acredita – se que a crioterapia induz vasoconstrição local-reduzindo assim o fluxo sanguíneo da mucosa oral e a exposição da mucosa ao agente citostático, com uma consequente diminuição na toxicidade direta (2). Uma vez que a semi-vida do 5-fluorouracilo é curta (5-20 minutos), diferentes estudos descobriram que a aplicação de crioterapia durante 5-10 minutos antes da administração do medicamento, 15-35 minutos durante a administração e até 30 minutos após a administração, reduz significativamente a mucosite (31-39)., Foram também efectuados estudos em doentes a quem foi administrado tratamento condicionado com uma dose elevada de melfalan, com bons resultados (35.36). No entanto, os resultados obtidos em doentes aos quais foram administrados outros citostáticos, tais como metotrexato, etoposido, cisplatina, mitomicina, edatrexato e vinblastina, são inconclusivos (6, 36, 37, 39) ( Tabela 2). Além disso, a crioterapia não está indicada em doentes tratados com determinados agentes quimioterapêuticos, tais como a oxaliplatina, uma vez que podem desenvolver-se manifestações neurológicas agudas sob a forma de rigidez mandibular e disestesia laringofaríngea (6)., A fototerapia com laser de baixa potência também foi utilizada tanto para a prevenção (10) como para o tratamento da mucosite oral devido à quimioterapia (38,40-43). Diferentes estudos têm descrito uma diminuição na incidência e gravidade da mucosite, aparentemente devido à aceleração da regeneração e cicatrização dos tecidos afetados, reduzindo assim a inflamação e dor (10,38)., Vários autores apoiam a utilização de laser de baixa potência para prevenir a mucosite oral em doentes submetidos a transplantação de células estaminais hematopoiéticas e programados para quimioterapia de alta dose (com ou sem irradiação corporal total)(10,38,40-44). No entanto, o ensaio clínico realizado por Cruz et al. (44) em doentes pediátricos, não foram apresentadas provas de que a utilização de laser de baixa potência proporcione maiores benefícios ( Quadro 3).

-Anestésicos e analgésicos (tratamento da dor)

Apesar de nenhuma droga tem sido mostrado para conseguir eliminar a mucosite, a gestão dos sintomas de dor com soluções anestésicas (difenidramina, xilocaína viscosa e lidocaína) e potentes analgésicos como a morfina lavagens, a aplicação de sublingual metadona ou fentanil patches, poderia arcar com o alívio do desconforto oral e melhorar a qualidade de vida dos pacientes (6,7,10,38)., Foi descrito um “elixir bucal mágico”, contendo quantidades variáveis de difenidramina, lidocaína viscosa, subsalicilato de bismuto e corticosteróides, com o objetivo de proporcionar alívio da dor e diminuir a inflamação. No entanto, alguns estudos não registraram melhora significativa da dor (6,7,10,38). A aplicação de capsaicina e a utilização de enxaguamentos de colchicina foram também descritas como tratamentos para a dor associada à mucosite (6,38). De acordo com a revisão publicada por Worthington et al., (10) não há evidência de que a analgesia controlada pelo doente seja melhor do que a perfusão contínua, embora se administre menos opióides por hora e a duração da dor seja mais Curta. No entanto, diferentes estudos recomendam analgesia controlada pelo doente no lugar da perfusão contínua ou administração supervisionada pelo pessoal de enfermagem (7,10,38).,

-outros agentes

alopurinol administrado em rinses, foram estudados pedaços de gelo ou via sistémica para a prevenção da mucosite em doentes a receber quimioterapia com 5-fluorouracilo ou metotrexato, embora os resultados obtidos sejam inconclusivos (6,10,12,38). Por outro lado, a propantelina reduz a salivação e pode, assim, diminuir a exposição da mucosa oral a agentes quimioterapêuticos que são excretados na saliva (2)., De acordo com algumas publicações que envolvem pequenas dimensões de amostras e com deficiências em termos de concepção, a propantelina pode reduzir a mucosite associada à administração de etoposido ou à combinação de diferentes agentes quimioterapêuticos (ifosfamida, carboplatina e etoposido) em doentes submetidos a transplante autólogo de células estaminais hematopoiéticas (2). Alguns estudos defendem o uso de rinses Caphosol® para a prevenção e tratamento da mucosite (10,38,45)., Estas lavagens são compostos de duas aquosa soluções eletrolíticas em recipientes separados – uma solução de fosfato (Caphosol Um) e uma de cálcio em solução (Caphosol B) – que, quando combinadas, em volumes iguais formam uma saturado solução de cálcio e íons fosfato, que umidificar e lubrificar a mucosa oral. Waśko-Grabowska et al. (45) verificou-se que a administração de enxaguamentos Caphosol® reduz a incidência, gravidade e duração da mucosite em doentes tratados com regimes de feixe (carmustina, citarabina, etoposido e melfalan), em contraste com o grupo tratado com melfalan 200. Arbabi-kalati et al., (46) administrou 220 mg de sulfato de zinco diariamente sob a forma de cápsula em doentes a receber quimioterapia e observou uma diminuição na intensidade da mucosite. No entanto, a incidência no grupo de controlo foi semelhante. Alguns estudos examinaram a utilidade do mel e da própolis na gestão da mucosite, tendo em vista as suas propriedades antibacterianas e regenerativas. Embora sejam necessárias mais pesquisas, envolvendo um maior número de pacientes (6,7,10,38), o mel pode ser uma alternativa válida para melhorar os sintomas e encurtar a duração da mucosite.