8.12.5.3 pulmonar Oxygen Toxicity

Oxygen toxicity is a well-recognized clinical entity in people (Gould et al. 1972; Kapanci et al. 1972). Estudos cinéticos celulares sobre os efeitos da toxicidade do oxigénio em animais deram-nos três observações potencialmente importantes: (1) o padrão geral de reparação no pulmão após danos alveolares difusos, (2) o papel crítico do epitélio pulmonar na reparação normal dos tecidos e (3) uma indicação de diferenças de espécies potencialmente importantes.,a exposição dos animais durante vários dias à hiperoxia (95-100% de oxigénio no ar inspirado) provoca danos alveolares difusos extensos. An early observation made in the study of the effects of hyperoxia on lung structure referred to the citotoxic effects of oxygen (Evans et al. 1969). Foi observado que o oxigênio era capaz de suprimir a divisão celular no pulmão. Os índices de rotulagem diminuíram significativamente nas populações de células epiteliais e endoteliais de tipo II., No entanto, quando os animais foram expostos a concentrações subletais de oxigênio primeiro, e então autorizados a recuperar no ar, a análise da cinética celular pulmonar mostrou um padrão distinto de reparação (Adamson e Bowden 1974; Bowden e Adamson 1974). Começando 2-3 dias após a remoção de ratos de um ambiente hiperóxico, o número total de células divisoras no parênquima alveolar aumentou drasticamente., A identificação das células rotuladas mostrou que uma explosão inicial de atividade proliferativa ocorreu na população de células epiteliais do tipo alveolar II, seguida cerca de 24 h mais tarde por uma explosão proliferativa das células endoteliais Capilares. Este padrão de lesão celular e processos de reparação sequencial tornou-se um paradigma importante para os eventos celulares após danos alveolares difusos causados por vários outros inalantes tóxicos ou agentes sanguíneos, como BHT (Adamson et al. 1977), cadmium chloride (CdCl2) (Martin and Witschi 1985), 3-methylfuran (3-MF) (Haschek et al., 1984) e metilciclopentadienil tricarbonil manganês (MMT) (Hakkinen e Haschek 1982). Deve-se acrescentar que em todas estas experiências, a reparação do epitélio alveolar só ocorreu quando os animais deixaram de ser expostos ao agente tóxico e tiveram a oportunidade de se recuperar no ar.

os efeitos adversos do oxigénio na divisão celular no pulmão foram investigados mais cuidadosamente em vários estudos posteriores que utilizaram modelos experimentais apropriados., Witschi and Cote (1977) inferred from biochemical measurements of DNA synthesis in the lungs of mice treated with BHT that dividing, as opposed to resting, epitelial type II cells might be particularly vulnerable to oxygen toxicity. Este facto foi confirmado directamente pela diminuição dos índices de rotulagem das células do tipo II quando os pulmões com populações de células do tipo II em proliferação activa foram sujeitos a hiperoxia (Hackney et al. 1981; Haschek et al. 1983)., Além disso, verificou-se que nos pulmões danificados por um inalante ou por um agente de sangue e expostos a um ambiente hiperóxico, o oxigénio pode interferir com a proliferação de células epiteliais (Hackney et al. 1981; Haschek et al. 1983). Claramente, um pulmão danificado é mais sensível ao oxigênio do que um pulmão normal, uma consideração potencialmente importante para a terapia de oxigênio humano. Infelizmente, as relações entre lesão, estágio do processo da doença, e as concentrações de oxigênio no ar inspirado são complexas (Witschi et al. 1981).,

um resultado particularmente importante da interferência com a proliferação de células epiteliais após lesão alveolar difusa é o desenvolvimento de alterações fibróticas em todo o pulmão (Haschek e Witschi 1979), que podem persistir até 1 ano e mais (Haschek et al. 1982; Witschi et al. 1980). Parece que a interação entre um epitélio alveolar intacto e a população subjacente dos fibroblastos é um elemento crucial no controle do desenvolvimento de mudanças fibróticas (Adamson e Bowden 1976; Adamson et al. 1990; Brody et al. 1981)., A razão pela qual a divisão das células alveolares do tipo II são particularmente vulneráveis ao oxigénio permanece incerta. Um possível mecanismo de Acção para a toxicidade do oxigénio nas células divisórias pode ser um atraso mitótico, ou seja, um prolongamento da fase G2 do ciclo celular e uma diminuição substancial na fracção de crescimento global (Margaretten e Witschi 1988).desenvolve-se um padrão diferente de proliferação celular nos pulmões que estão continuamente expostos a concentrações de oxigénio não letal., Numa atmosfera de 65-70% de oxigénio, os índices cumulativos de rotulagem nos pulmões do rato medidos durante as primeiras 4 semanas foram 4-8 vezes mais elevados do que nos controlos. Os índices de rotulagem caíram para aproximadamente o dobro dos controles. É possível que isto reflicta a adaptação, semelhante à observada em animais expostos cronicamente ao ozono. Nas vias aéreas condutoras, o padrão era diferente. Os índices cumulativos de rotulagem mantiveram-se cerca de 25 vezes mais elevados do que nos controlos durante toda a duração da exposição, sugerindo um volume de negócios continuamente elevado., Assim que os animais foram removidos do oxigênio para o ar, os índices de rotulagem tanto na zona alveolar quanto nas vias aéreas diminuíram quase imediatamente para controlar os valores (Lindenschmidt et al. 1986a, b).a análise do padrão de proliferação celular após lesão pulmonar induzida por oxigénio revela que diferentes espécies podem reagir de formas substancialmente diferentes ao mesmo inalante tóxico., Foi observado pela primeira vez por frapo e Tierney (1974) que ratos podem ser tolerantes a 100% de oxigênio por pré-tratamento com 85% de concentrações de oxigênio, enquanto ratinhos e hamsters geralmente não desenvolvem tolerância se pré-expostos a baixos níveis de oxigênio. Isto sugere que a resposta dos ratos pode ser única. Para examinar esta possibilidade, quatro espécies, ratos, ratos, hamsters e marmelos, foram expostos a 100% de oxigênio por 48 horas., A análise do padrão de replicação celular após a remoção dos animais do oxigénio revelou diferenças significativas entre ratos de um lado e ratinhos, hamsters e marmosets do outro (Tryka e Witschi 1991; Tryka et al. 1986). Estudos de rotulagem celular mostraram que em ratos a população celular predominante a regenerar após lesão por oxigénio era a população de células endoteliais Capilares. Tal concorda com a observação de que a lesão das células endoteliais é uma característica proeminente da toxicidade pulmonar do oxigénio no rato (Crapo et al. 1980)., Como avaliado pela extensão global da lesão, os ratos foram também as espécies mais sensíveis ao oxigénio. Em ratinhos, hamsters e marmosetes, a maioria das células que incorporavam timidina eram predominantemente células epiteliais tipo II (Tryka e Witschi 1991; Tryka et al. 1986). A toxicidade do oxigênio em seres humanos é caracterizada por danos iniciais extensos à população de células alveolares tipo II, seguido pela proliferação desta população celular com alguma reparação do epitélio danificado (Bachofen e Weibel 1977; Gould et al. 1972)., As observações sugeriram que a reparação de lesões pode ser específica a uma espécie e que o rato pode representar um bom modelo para o estudo da toxicidade do oxigénio humano.