Teratogens são substâncias que podem produzir física ou defeitos funcionais para o homem o embrião ou o feto, depois de a mulher grávida é exposta à substância. O álcool e a cocaína são exemplos dessas substâncias. A exposição ao teratógeno afeta o feto ou o embrião de uma variedade de maneiras, tais como a duração da exposição, a quantidade de substância teratogênica, e o estágio de desenvolvimento do embrião ou feto está dentro durante a exposição., Os teratógenos podem afetar o embrião ou feto de várias maneiras, causando malformações físicas, problemas no desenvolvimento comportamental ou emocional da criança, e diminuição do quociente intelectual (QI) na criança. Além disso, os teratógenos também podem afetar gravidezes e causar complicações como labores pré-termo, abortos espontâneos, ou aborto espontâneo. Os teratógenos são classificados em quatro tipos: agentes físicos, condições metabólicas, infecção e, finalmente, drogas e produtos químicos.a palavra teratógeno provém da palavra grega para monstro, teratos., Isidore Geoffroy Saint-Hilaire, um médico de Paris, França, definiu-o em 1832 na Histoire générale et particuliére des anomalias de l’organisation chez l’Homme et les animaux (História Geral e Particular das monstruosidades estruturais no homem e nos animais). As pessoas tinham procurado explicações para o desenvolvimento humano e animal anormal, no entanto, por séculos, e eles tinham desenvolvido diferentes teorias sobre as causas para as anormalidades., Na Babilônia, muitos disseram que as crianças com malformações congênitas, ou anormalidades estruturais presentes no nascimento, eram constelações em formas humanas, bem como videntes. Muitos Hebreus primitivos disseram que o desenvolvimento anormal resultou da Associação da pessoa deformada com o diabo. Aristóteles, que viveu em Atenas, Grécia no século IV, a. C., considerou os defeitos de nascimento como perturbações na reprodução, em vez de ocorrências sobrenaturais. Aristóteles e Hipócrates, um médico que praticou na Grécia no século V a. C.,, alegou que as experiências ou emoções de uma mulher grávida, que se tornaram chamadas impressões maternas, podem afetar a formação do feto. A teoria das impressões maternas persistiu até o início de 1900, apesar das evidências em contrário de John Hunter, um cirurgião na Escócia no final do século XVIII.no início do século XIX, Johann Friedrich Meckel, o jovem anatomista de Halle, Alemanha, afirmou que desvios do processo normal de desenvolvimento causaram malformações., Divertículo escreveu sua tese de doutorado sobre um estudo anatômico de doença cardíaca em 1802, e fundou uma revista dedicada a teratologia, Journal für anatomische Varietäten, feinere und pathologische Anatomie (Jornal da Anatômico Variedades, mais Fino e Anatomia Patológica). Meckel examinou defeitos anatômicos e suas causas. Porque ele afirmou que para entender o desenvolvimento anormal, primeiro deve-se entender o desenvolvimento normal, ele documentou suas observações sobre o desenvolvimento embriológico normal dos mamíferos em uma sequência de formas., Meckel também categorizou o desenvolvimento anormal em quatro tipos básicos: partes do corpo reduzidas ou ausentes (energia gerativa insuficiente), partes do corpo ampliadas ou múltiplas (energia excessiva), aberração da forma e da posição, e hermafroditismo, que incluía deformidades como genitália ambígua.seguindo Meckel, cientistas do século XIX iniciaram estudos experimentais para detectar teratógenos., Etienne Geoffroy Saint-Hilaire, em Paris, na França, criaram garota ovos, submetendo-os à punção, inversão, rangendo, e anormalmente altas ou baixas temperaturas para o estudo resultante de malformações; ele acreditava que certas manipulações poderia invocar específicos deformações. Embora as deformidades se materializassem, Saint-Hilaire não identificou suas causas exatas. Seu filho Isidoro então relatou os resultados dos experimentos entre os anos de 1832 e 1837 em seu Traité de Mératologie de três volumes (Tratado sobre Teratologia)., Outros cientistas que seguiram Saint-Hilaire também experimentaram teratógenos, notavelmente Camille Dareste na França, que produziu com sucesso anormalidades em embriões de pintos durante vinte e dois anos de experimentos até sua morte em 1899.os cientistas do século XX classificaram os teratógenos em quatro categorias, agentes físicos, químicos ou infecciosos e condições maternas. Os agentes físicos incluem radiação ionizante ou outros agentes que contribuem para hipertermia, ou temperatura corporal elevada., Radiação ionizante é a radiação composta de partículas, raios-X ou raios gama que transportam energia adequada para libertar um elétron de um átomo ou molécula, resultando em íons eletricamente carregados na matéria. Na década de 1920 surgiram relatos de anormalidades nas crianças de mulheres que foram radiografadas durante a gravidez. As anomalias comuns eram a pequena circunferência da cabeça, ou microcefalia, e olhos pequenos, ou microftalmia. Douglas P., Murphy, da Universidade da Pensilvânia, na Filadélfia, Pensilvânia, pesquisou ginecologistas e radiologistas em todos os Estados Unidos entre 1928 e 1929, e descobriu que das setenta e quatro crianças relatadas terem sido expostas à radiação no útero, vinte e cinco foram malformadas.os agentes que causam hipertermia também são teratogénicos físicos. Estas podem ser saunas, banheiras, ou infecções que elevam a temperatura corporal de uma mulher grávida a 102 graus Fahrenheit ou mais. Os cientistas mostraram que os agentes causadores de hipertermia agiram como teratogénicos em animais e humanos., Experiências em animais, como cobaias, hamsters, ratos, ratinhos, coelhos, ovelhas, porcos e macacos do início da década de 1970 até o início da década de 1990 demonstraram que a hipertermia causa malformações do sistema nervoso central, microcefalia, defeitos da parede abdominal, defeitos do olho e palato, e defeitos de redução dos membros. David L. Cockroft and Denis Alan Trevor New in the UK reported in the 1970s that heating explanated rat embriões caused microcephalia, enlarged hearts, and skeletal deformities., Na década de 1980, cientistas usaram outros agentes para causar hipertermia em fêmeas grávidas, como ultrassom e radiação eletromagnética, para testar a capacidade do agente para causar defeitos de nascença na descendência. Em humanos, hipertermia está associada com defeitos do tubo neural, abortos espontâneos e várias anormalidades cardiovasculares., Médicos e cientistas se reuniram provas no início da década de 1990, que apoiaram suas teorias de que havia uma associação entre a febre alta de mulheres grávidas e anomalias congênitas, tais como malformações cardíacas, parede abdominal defeitos, ou uma perturbação do rendimento do intestino grosso, chamado de doença de Hirschsprung, na sua descendência.as condições metabólicas que afectam mulheres grávidas, tais como a desnutrição, a diabetes e as alterações da tiróide, são uma segunda categoria de teratogéneos., As condições metabólicas são anormalidades no processo químico de produção de energia a partir de alimentos, e assim afetam o desenvolvimento e a função do corpo. Se uma mulher grávida está desnutrida, então seu feto provavelmente não tem os nutrientes essenciais para o seu desenvolvimento. No caso de diabetes, baixo açúcar no sangue, ou hipoglicemia, pode causar malformações fetais. A hipoglicemia interfere com algumas proteínas no coração fetal em desenvolvimento, aumentando a expressão de proteínas que são reguladas pela glicose., Excesso de açúcar no sangue, também visto com diabetes, pode causar defeitos no tubo neural, ou defeitos de nascimento do cérebro e medula espinhal, e também pode induzir a libertação de radicais livres, ou células danificadas que estão faltando uma molécula essencial, que interrompem o desenvolvimento fetal. Na década de 2000, a Sociedade de Obstetrícios e Ginecologistas do Canadá revisou relatórios de 1990 a 2005 sobre o risco de anomalias congênitas em gravidezes causadas por diabetes pré-existente ou gestacional. Eles descobriram que o risco de malformações maiores aumenta de quatro para dez por cento em crianças de mães diabéticas., Esta estatística foi duas a três vezes superior à das populações em geral.as alterações da tiróide incluem perturbações nas quais a glândula tiroideia apresenta anomalias, produzindo assim quantidades anormais das hormonas tiroideias, tiroxina e triiodotironina, que regulam o metabolismo. As alterações da tiróide podem causar uma série de efeitos teratogénicos para um feto em desenvolvimento, bem como efeitos adversos sobre a gravidez, tais como aborto, separação prematura da placenta da parede uterina (abrupção placentária), parto prematuro e pontuações de QI mais baixas nas crianças., Na década de 1940, o pediatra Josef Warkany e colegas em Cincinnati, Ohio criaram ratos fêmeas com uma dieta elevada em substâncias que interferem com a função tiroideia ou goitrogens. Como resultado desta dieta, as fêmeas grávidas desenvolveram glândulas tiroideias aumentadas e suas crias tiveram malformações esqueléticas, tais como ossos do maxilar anormalmente curtos e caudas, encurtados ou ausentes ossos inferiores das pernas, e fusão das costelas.as infecções causadas pelo vírus da rubéola, herpes simplex e sífilis são um terceiro tipo de teratógeno., Em 1941, o oftalmologista Norman McAlister Gregg do Royal Alexandra Hospital for Children em Sydney, Austrália, testemunhou Cataratas em setenta e oito crianças cujas mães foram infectadas com o vírus da rubéola durante o primeiro ou segundo meses de gravidez. A ligação que o Gregg fez entre o vírus e malformações congénitas contribuiu para uma das primeiras descobertas de um teratógeno que não era um químico fabricado., Além da rubéola, vírus herpes simplex, e citomegalovírus—um dos vírus herpes que passa por contato direto com fluidos corporais, anormalidades congênitas podem ser causadas por infecções de Toxoplasma gondii, um parasita muitas vezes obtido por comer carne contaminada, beber água contaminada, ou entrar em contato com fezes de gato infectadas, e Treponema pallidum, a bactéria que causa sífilis.,

O quarto tipo de teratógeno inclui drogas e produtos químicos que as mulheres grávidas ingerem, tais como álcool, cocaína, talidomida, Agente Laranja, e vitamina A e seus derivados, chamados retionídeos. Em 1933, Fred Hale, do Texas Agricultural Experiment Station em College Station, Texas, alimentou fêmeas grávidas de uma dieta severamente deficiente em vitamina A e descobriu que a descendência tinha várias malformações congênitas, tais como anoftalmia, que é a ausência de um ou ambos os olhos, e palato de fissura., Nos quatro anos seguintes, Hale experimentou com porcos e deficiência de vitamina A E encontrou outros defeitos, tais como lábio leporino e patas traseiras malformadas. Os experimentos de Hale estabeleceram que uma ausência ou deficiência de um nutriente pode produzir malformações congênitas graves em embriões de mamíferos. Em 1953, o pediatra Sidney Q. Cohlan, de Nova Iorque, relatou que grandes doses de vitamina A causaram malformações congênitas do sistema nervoso central e de outros sistemas em ratos. Esse anúncio levou a décadas de experimentação com vitamina A e seus derivados, retinóides.,na década de 1960, a talidomida forneceu um dos primeiros casos em que os governos promulgaram regulamentos sobre o risco de teratógenos para o feto em desenvolvimento. A talidomida tinha sido patenteada em 1954 e foi aprovada para uso na Europa como um medicamento sedativo e anti-náuseas para mulheres grávidas., Depois de vários anos no mercado, os médicos observaram que as mulheres que tinham tomado talidomida durante a gravidez deu à luz a um aumento do número de crianças com graves malformações, tais como abreviados, ausentes, ou extra-membros (dysmelia), o desenvolvimento incompleto ou abaixo da média do número de células (osso hypoplasticity), e uma variedade de ouvido, coração, e órgãos internos defeitos. Em 1961, o médico Widukind Lenz, em Hamburgo, Alemanha, relatou suas observações sobre a teratogenicidade da talidomida e o medicamento foi logo retirado do mercado., A médica e farmacologista Frances Kelsey da Food and Drug Administration (FDA) dos EUA, com sede em Washington D. C., nunca aprovou a venda da talidomida nos EUA. Kelsey solicitou mais resultados de testes clínicos após receber notificações dos efeitos adversos da talidomida na Europa. Aproximadamente 10.000 bebês em todo o mundo nasceram com defeitos devido à talidomida., Após o incidente da talidomida, em agosto de 1962, a American Pharmaceutical Manufacturers Association implorou à indústria farmacêutica dos EUA para estabelecer uma comissão de segurança de medicamentos para desenvolver formas de melhorar os testes de teratogenicidade animal. Em 1966, a FDA emitiu diretrizes para estudos reprodutivos para avaliação da segurança de medicamentos para uso humano, que criaram um padrão para avaliar a teratogenicidade e foi emitido em muitos países.em 1977, James G., Wilson na Faculdade de Medicina da Universidade da Flórida em Gainesville, Flórida, aperfeiçoou os princípios de Teratologia que ele havia introduzido pela primeira vez em 1959 em uma conferência sobre malformações congênitas. Os seis princípios de Wilson sobre o estado teratológico verbatim:

1. A sensibilidade à malformação induzida pelo teratógeno depende do genótipo (espécie) do concepto.a sensibilidade à malformação induzida pelo teratogéneo varia durante os diferentes estádios de desenvolvimento no momento da exposição, em que existem períodos críticos de sensibilidade aos agentes e sistemas de órgãos.,os teratogénicos actuam através de um mecanismo específico sobre o desenvolvimento de células e tecidos para iniciar uma cascata de eventos de desenvolvimento alterados.os efeitos teratogénicos dependem da natureza do teratogénico, incluindo propriedades químicas do produto químico, via de exposição, bioactivação materna/fetal, transporte placentário, etc.os teratogénicos produzem um desvio consistente do desenvolvimento normal. O desvio pode incluir: (1) Morte, (2) malformação, (3) atraso de crescimento, ou (4) defeito funcional.,as malformações induzidas pelo teratogénico ocorrem de uma forma dose-dependente, variando desde a ausência de defeitos observáveis até à letalidade total.

álcool, que também se insere na quarta categoria de teratogénio, pode causar a síndrome do álcool Fetal (FAS) em crianças nascidas de mulheres que beberam demasiado álcool durante a gravidez. FAS pode causar defeitos, tais como pequenas anormalidades faciais e danos ao cérebro, o que consequentemente leva à aprendizagem, anomalias comportamentais e cognitivas. Nos EUA, pediatras David W. Smith e Kenneth L., Jones examinou um grupo de crianças na Universidade de Washington, Harborview Medical Center, em Seattle, Washington, em 1973. Das oito crianças observadas, quatro tinham deficiências semelhantes no crescimento e desenvolvimento cognitivo. Esta observação levou Smith e Jones a investigar o álcool como um teratógeno e nos anos seguintes, a dupla coletou estudos de casos de crianças nascidas de mães alcoólatras para enumerar anomalias morfológicas e deficiências de crescimento associadas ao FAS.,

atualmente, a FDA monitora a exposição de teratógenos a mulheres grávidas nos EUA com uma série de regulamentos e programas de gestão de risco. Por exemplo, a isotretinoína de ácido retinóico, habitualmente utilizada no tratamento do acne, não pode ser administrada a nenhum doente a não ser que esteja incluída no iPLEDGE, um programa de gestão de risco concebido para prevenir a exposição fetal à isotretinoína.