A aldeia de Mesilla foi fundada em 1848, após o Tratado de Guadalupe Hidalgo movido a fronteira EUA–México ao sul da vila de Dona Ana, colocando-a nos Estados Unidos. Um pequeno grupo de cidadãos, descontentes por fazer parte dos Estados Unidos, decidiu mudar-se para sul da fronteira. Instalaram-se em Mesilla neste momento.,em 1850, Mesilla foi uma colônia estabelecida. Nesta altura, o seu povo estava sob constante ameaça de ataque dos Apaches. Em 1851, os ataques fizeram com que os Estados Unidos tomassem medidas para proteger seu povo ao norte da fronteira, no Vale de Mesilla. Eles fizeram isso criando Fort Fillmore. Como resultado do forte, os Estados Unidos declararam a região do Vale de Mesilla parte dos Estados Unidos. O México também reivindicou esta faixa de terra, fazendo com que se tornasse conhecida como “No Mans Land”., Esta disputa de fronteira, que foi oficialmente causada por um erro de mapa, foi resolvida em 1853 com a compra de Gadsden. Mesilla tornou-se parte dos Estados Unidos, bem como a parte sul do Novo México e Arizona.duas batalhas foram travadas na cidade ou na cidade durante a Guerra Civil. Mesilla serviu como a capital do território confederado do Arizona em 1861-1862 e era conhecida como o “hub”, ou cidade principal para toda a região. Recapturada pelos voluntários da coluna da Califórnia, tornou-se então a sede do Distrito Militar Do Arizona até 1864.,durante a era” Wild West”, Mesilla era conhecida por seus cantinas e festivais. A área atraiu figuras como Billy The Kid, Pat Garrett e Pancho Villa. A vila foi também a encruzilhada de duas principais rotas de diligência, correio e Comércio: a Stagecoach Butterfield e o Camino Real de Tierra Adentro. A vila de Mesilla foi a cidade mais importante da região até 1881.em 1881, a ferrovia de Santa Fé estava pronta para construir através da região de compra de Gadsden do país. Mesilla era naturalmente vista como a cidade que a ferrovia atravessaria., No entanto, o povo de Mesilla pediu muito dinheiro para os direitos da terra, e um proprietário de terras nas proximidades de Las Cruces, uma vila muito menor do que Mesilla, entrou e ofereceu terras livres. A cidade de Mesilla não cresceu muito desde então, e Las Cruces cresceu para uma população estimada em 101 mil pessoas (2014) e é atualmente a segunda maior cidade do Novo México.o distrito histórico de La Mesilla, que inclui a Mesilla Plaza, foi declarado um marco histórico nacional em 1961.

O Teatro da fonte, exceto por 12 anos, está em operação desde o início de 1900.,em 2008, a Igreja Católica Romana de San Albino foi elevada ao estatuto de Basílica Menor pela Santa Sé.o coreto no centro da praça foi demolido e reconstruído devido a problemas estruturais que tornaram o coreto inseguro. A demolição começou em outubro de 2013 e a reconstrução terminou em maio de 2014 para a celebração anual “Cinco de Maio”.