introdução

carcinoma nasofaríngeo (CPN) é uma das doenças malignas mais comuns na cabeça e pescoço (1). A CPN tem uma distribuição geográfica única e é predominante no Sudeste Asiático, Médio Oriente e norte de África (1). Nas áreas endémicas, a incidência de CPN pode atingir 35 casos por 100 000 indivíduos do sexo masculino de meia-idade (2)., A sobrevivência de 5 anos de doentes com CPN em Estadio inicial é até 95%, no entanto, a taxa de sobrevivência de doentes com CPN em Estadio avançado é apenas ~60% (3,4), e 70% dos doentes com CPN recém-diagnosticados têm doença locoregionalmente avançada (5). Portanto, investigar potencialbiomarkers para a identificação de pacientes com NPCis em estágio inicial é importante para melhorar os resultados dos pacientes.

a presença de inplasma de ADN do vírus Epstein-Barr (EBV) é actualmente utilizada para o rastreio de doentes assintomáticos com NPC, no entanto, o seu valor preditivo positivo para o rastreio de tumores é relativamente baixo (11%) (6).,Além disso, a acumulação de provas indica que as vias poligéneas e celulas, incluindo a via sinalizadora do factor de crescimento-β e a via sinalizadora do entalhe, podem contribuir para o desenvolvimento e progressão da CPN (7-9).

os mecanismos moleculares precisos subjacentes à progressão da CPN permanecem pouco claros, e o diagnóstico e tratamento precoces da CPN é actualmente limitado (10,11).Por conseguinte, são necessários mais estudos para elucidar os mecanismos moleculares envolvidos na proliferação e progressão de NPC para uma compreensão abrangente da carcinogénese de NPC.,os microarrays genéticos

, Que são modelos de alto desempenho para a análise da expressão genética, permitem identificar centenas de genes diferentes (DEGs)envolvidos em várias vias de sinalização, funções moleculares e processos biológicos (12-14). No entanto, apenas se observaram sobreposições limitadas quando se realizou uma análise comparativa do DEGs em estudos independentes (15,16). A combinação de tecnologias de microarray e de ferramentas informáticas melhora a eficiência e a precisão da análise (15,16)., Wang et al (15) e Jiang et al (16) analisaram o conjunto de dados GSE12452, que continha 31 amostras NPC e 10 amostras de controlo normais, para identificar os genes-chave envolvidos no NPC. No entanto, o número de samplesincluded nos dois estudos foi relativamente pequena, e themolecular vias envolvidas no NPC carcinogênese permanecem obscuros.No presente estudo, o GSE12452 (17), GSE34573 (18) e GSE64634 (19) conjuntos de dados foram transferidos a partir da GeneExpression Omnibus de banco de dados (GEO; www.ncbi.nlm.nih.gov/geo; GPL570 Affymetrix Genoma Humano U133 Plus 2.0 Matriz) para identificar DEGs inNPC tecidos., Subsequentemente, a ontologia genética (GO; www.geneontology.org) e foram realizadas análises de enriquecimento das vias para identificar as funções biológicas e as vias dos genes chave (20). Os resultados do presente estudo fornecem novas informações sobre os potenciais biomarcadores forNPC e podem contribuir para a actual compreensão dos mecanismos moleculares subjacentes à proliferação e à regressão da PCN.

materiais e métodos

dados de Microarray

três perfis de expressão genética (GSE12452, GSE34573 e GSE64634) foram descarregados da base de dados GEO., GSE12452, que foi baseado na plataforma Affymetrix GPL570 , foi apresentado por Ahlquist et al (17). O conjunto de dados GSE12452 continha 31 amostras NPCsamples e 10 amostras NPC normais. The analysis for differentialgene expression between tumoral and normal tissue was performed usingGeneSpring software version 11.5 (Agilent Technologies, Inc., SantaClara, CA, EUA). A GSE34573, apresentada pela Hu et al (18), baseou-se na Affymetrix GPL570platform e consistia em 16 amostras de NPC e 3 amostras de controlo normais., O GSE64634, apresentado por Xiong et al, baseou-se na plataforma Affymetrix GPL570 e consistia em 12 amostras NPC e 4 controlos normais (19). O teste t do AStudent foi usado para identificar DEGs com uma alteração≥2 vezes. P<0,05 foi considerado como indicando uma diferença estatisticamente significativa.

GO and pathway enrichment analysis ofDEGs

GO analysis and Kyoto Encyclopedia of Genes andGenomes (KEGG; www.genome.jp/kegg/pathway.html) a análise das vias foi realizada para identificar os DEGs ao nível biologicamente funcional (21)., A base de dados para anotações,visualização e descoberta integrada (DAVID; david.abcc.ncifcrf.gov) foi usado para integrar anotações genômicas uncionais (22). P <0,05 foi considerado como indicando diferença astatisticamente significativa (23).

integração da rede proteininteracção proteica (PPI)

A Ferramenta de pesquisa para a recuperação de Interagências versão 10.0 (STRING; string-db.org) foi utilizado para a exploração de interacções potenciais DEG ao nível das proteínas (24). As redes PPI de DEGs por Stringforam derivadas de experiências validadas (25)., Uma pontuação PPI de >0, 4 foi considerada significativa. As redes PPI foram visualizadas usando Cytoscapesoftware (http://www.cytoscape.org) (26). P <0,05 foi considerado como indicando diferença astatisticamente significativa.

resultados

identificação de DEGs

NPC e amostras normais (59 e 17, respectivamente)foram analisadas pela primeira vez. O software GeneSpring foi usado para analisar as séries de cada chip e identificar o DEGs., Após a análise ofGSE12452, GSE34573, GSE64634 conjuntos de dados, 1,301 (553 upregulated and748 desativado), 1,232 (348 upregulated e 884 desativado)e 1,218 (555 upregulated e 663 desativado) genes wereidentified, respectivamente. Os resultados da análise de aglomerados de odegs revelaram diferenças significativas entre as amostras de tecido normalnasofaríngeo e NPC(Fig. 1). Utilizando a análise de diagramas Venn, foram seleccionados 268DEGs (59 sub-regulados e 209 sub-regulados) na intersecção dos três conjuntos de dados acima referidos para uma análise mais aprofundada(Fig. 2).,

GO term enrichment analysis

The identified DEGs were uploaded to the onlinesoftware DAVID for GO and KEGG pathway analyses. Os resultados da análise da ogo revelaram que os Degsregulados foram significativamente enriquecidos em processos biológicos, incluindo “adesão celular”, “divisão celular”, “Mitose” e “ciclo celular mitótico” (tabela i; fig.3A). Os DEGs descregulados foram enriquecidos principalmente em “movimento à base de microtúbulos”, “movimento de cílio”, “montagem de cílio” e “diferenciação das células epiteliais” (Quadro I; Fig.3B)., Em termos de função molecular, os Degsregulados foram enriquecidos em “sinalizadores mediados por fosfatidilinositol” e os Degsregulados foram enriquecidos em “conjuntos complexos dinein axonemais” (Quadro I).

KEGG caminho de análise

KEGG caminho análise revelou que o upregulatedDEGs foram fortemente associados com as vias, incluindo “ECM-receptorinteraction’, ‘o vírus do papiloma humano’, ‘arrhythmogenicright cardiomiopatia ventricular’ e ‘focal adesão’ (Tabela II; Fig.4A). Os DEGs desclassificados foram enriquecidos em “vias metabólicas”, “doença de Huntington”, “esforço de cisalhamento fluido”, “aterosclerose” e “carcinogénese química” (Quadro II; Fig.4B).,

PPI network

os perfis de expressão DEG em NPC foram construídos de acordo com a informação na base de dados STRING. Após a eliminação de nós isolados e parcialmente conectados, uma rede de odegs foi construída (Fig. 5)., Thetop 10 hub genes, que foram os genes apresentando o mostsignificant interação, incluído dynein axonemal lightintermediate corrente 1 (DNALI1), dynein axonemal intermediário da cadeia de 2(DNAI2), calmodulin 1 (CALM1), coiled-coil de domínio que contém 114(CCDC114), dynein axonemal cadeia pesada de 5 (DNAH5), radial falou head9 homóloga (RSPH9), radial falou componente de cabeça 4A (RSPH4A), NDC80kinetochore componente complexo (NDC80), thymidylate sintetase(TYMS) e de coiled-coil de domínio que contém 39 (CCDC39). DNALI1demonstrated the highest node degree of 18.,

a discussão

NPC é um dos tumores escamosos mais comuns na cabeça e pescoço (1). A taxa de 5 anos de sobrevivência entre os doentes com doença de fase I é de 95% (3). No entanto, a taxa de sobrevivência de 5 anos entre os pacientes com doença de fase IV é pouco superior a 60% (27). Assim, a compreensão dos factores etiológicos e dos mecanismos moleculares da progressão da CPN é essencial para o diagnóstico e o tratamento. A tecnologia de micro-Raia tem sido amplamente aplicada para prever os potenciais objectivos terapêuticos para o carcinoma, incluindo o cancro colorectal (12-14).,Anteriormente, Wang et al (15)analisaram o GSE12452 conjunto de dados e revelou que cyclin B1, mitoticarrest deficiente 2 como 1, proliferando cell nuclear antigen,mucina 1, célula de superfície associados e aldeído desidrogenase 1family membro A1, podem estar envolvidos na EBV-associado NPC (15). Um estudo analisando o GSE12452 datasetsuggested que C-X-C motif quimiocina ligante (CXCL) 9, ZIC familymember 2, prostaglandina-endoperoxide sintase 2, fibronectina 1,CXCL10 e ovo como repressor transcricional de 1 de maio de servir a funções inNPC (16)., No entanto, o número de amostras de conjuntos de dados individuais foi relativamente pequeno (15,16). No estudo actual, foram analisados 3 conjuntos de dados e foram analisados 53 DEGs upregulados e 209 DEGs downregulados por análise Bioinformática.,

Os resultados do KEGG caminho de enriquecimento analysisand VÁ função de anotação revelou que upregulated DEGs weremainly enriquecido em ‘adesão celular’, ‘divisão celular’, ‘mitose,”mitotic ciclo celular’, ‘ECM-receptor de interação’ e ‘humanpapillomavirus de infecção, enquanto desativado DEGs foram mainlyinvolved em ‘axonemal dynein montagem complexos’, ‘microtubule-basedmovement’, ‘vias metabólicas’, ‘a doença de Huntington’, ‘fluidshear stress” e “aterosclerose” e “carcinogênese química’.,Estudos anteriores demonstraram que a regulamentação ou regulamentação de genes específicos Pode afectar a invasão de células NPC,metástases, proliferação e apoptose (28-30).Este resultado é consistente com o fato de que o carcinoma cellinvasion e metástase estão intimamente associados com lesão celular anormal e divisão celular (28-30).Além disso, a proliferação de células cancerígenas e a apoptose estão estreitamente associadas a anomalias no ciclo celular mitótico (28-30)., O estudo anterior indicou que as células cancerígenas colorectais interagem com as células estromais produzindo componentes ECM, mediando o contacto com as células directcell e segregando factores de crescimento (31). Além disso, as provas existentes demonstram que a modificação do ADN celular e das histonas é utilizada por intermediários das vias metabólicas celulares (32). Por conseguinte, a análise das vias de sinalização envolvidas pode proporcionar novas perspectivas para a compreensão da proliferação de cancros.no presente estudo, foi construída uma rede PPI para identificar os 10 genes hub mais significativos., Estes foram asfollows: DNALI1, DNAI2, CALM1, CCDC114, DNAH5, RSPH9, RSPH4A,NDC80, TYMS, e CCDC39. DNALI1 foi o gene hub exibindo o maior grau de conectividade. Peng et al (33) revelaram que os níveis de ARNm de Dnali1 foram significativamente reduzidos em doentes com mucosacomparados com controlos alérgicos nasais (P<0, 05). Parris et al (34) relataram que vários tumores malignos com níveis de dosagem de genes normais apresentavam uma regulamentação DNALI1 inferior,sugerindo que DNALI1 pode ser um novo alvo terapêutico para o desenvolvimento de drogas cancerígenas., O segundo gene hub identificado, DNAI2, que é também codificação de proteínas, está associado com ciliarydyskinesia primária (PCD) (35). Dnai2 andforkhead box J1 são marcadores celulares ciliados (36). O terceiro gene hub, CALM1, é um dos genos que codifica a proteína calmodulina (37). Kim et al (38) realizaram análises genómicas em larga escala para o cancro da mama, e os resultados indicaram que, como um potencialregulador da proteína cinase B, A CALM1 foi altamente expressa em difosfatidilinositol-4,5-bifosfato de cancro da mama com mutação catalítica da subunase subunita., Além disso, o proteinsCALM1, a calumenina e a reticulocalbin 1, ligantes do cálcio, foram significativamente regularizados em células tumorais irradiadas, que foram submetidas a hipoxia, indicando que estes mediadores desempenham papéis importantes na promoção da sobrevivência das células tumorais durante a hipóxia (39). Semelhante ao DNAI2, o CCDC114 é um dos genes associados ao PCD, nos quais as mutações de perda de funções resultam em PCD com malformações de lateralidade envolvendo defeitos cardíacos(40). A ausência ormislocalização de outro gene hub, DNAH5, é um caraterizador para anormalidade ciliar móvel em pólipos nasais (41)., Os restantes cinco genes hub do presente estudo foram RSPH9, RSPH4A, NDC80, TYMS e CCDC39. Yoonet al (42) relatou que o padrão de metilação theRSPH9 é um indicador de prognóstico em pacientes com câncer de bexiga invasivo não-Musca. A RSPH9 e a RSPH4A são genes da proteína da cabeça radialspoke, nos quais as mutações causam ciliaridisquinesia primária com anomalias do par central-microtubular (43). TYMS é uma enzima chave na síntese de denovo de 2′-desoxitimidina-5′-monofosfato de 2′-desoxiuridina-5′-monofosfato (44)., O CCDC39 e o CCDC40 foram inicialmente identificados como mutações causativas em doentes com cinquinesia primária e é provável que estejam envolvidos no recrutamento derubulina glutamilase(s) para o flagella (45), que não foi identificado como estando associado ao desenvolvimento de NPC.em conclusão, o presente estudo conduziu uma análise Bioinformática exaustiva do DEGs que pode estar envolvido na progressão da CPN. Os resultados podem fornecer novos insights sobre objectivos que podem ser utilizados para a futura investigação dos mecanismos moleculares subjacentes à NPC., No entanto, as funções específicas dos genes identificados na PCCN devem ser confirmadas por outras experiências molecularbiológicas.Não aplicável.

financiamento

não foi recebido qualquer financiamento.os conjuntos de dados utilizados durante o presente estudo estão disponíveis junto do autor correspondente, mediante pedido fundamentado.

as contribuições dos autores

HMZ e QF conceberam e conceberam o estudo. HMZ, QF, LXQ, BLL, LY E XH realizaram a análise Bioinformática. LXQand BLL analisou os dados. HMZ e QF escreveram o manuscrito., LY andXH revisou e verificou o manuscrito. Todos os autores leram e aprovaram o manuscrito final.Não aplicável.autorização do doente para publicação Não aplicável.

interesses concorrentes

os autores declaram que não têm interesses concorrentes.,ochore complexcomponent

TYMS

thymidylate synthetase

CCDC39

coiled-coil domain containing 39

PCD

primary ciliary dyskinesia

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