de FARMACOLOGIA CLÍNICA

Mecanismo De Ação

Losartan de Potássio

a Angiotensina II é um potente vasoconstritor, a principal vasoativas hormona do sistema renina-angiotensina systemand um componente importante na fisiopatologia da hipertensão. Também estimula a aldosteronesecreção pelo córtex adrenal., Losartan e o seu principal metabólito ativo bloqueiam os vasoconstritor andaldosterone-segregar os efeitos da angiotensina II, bloqueando seletivamente a ligação da angiotensina II a theAT1 receptor encontrado em muitos tecidos (por exemplo, músculo liso vascular, glândula supra-renal). Há também um receptor AT2 encontrado em muitos tecidos, mas não é conhecido por estar associado com homeostase cardiovascular.Nem o losartan nem o seu principal metabolito activo apresentam qualquer actividade agonista parcial no receptor AT1,e ambos têm uma afinidade muito maior (cerca de 1000 vezes) para o receptor AT1 do que para o receptor AT2.,Estudos de ligação in vitro indicam que o losartan é um inibidor reversível e competitivo do receptor AT1. O metabolito activo é 10 a 40 vezes mais potente,em peso, do que o losartan e parece ser um inibidor reversível e não competitivo do receptor AT1.

nem o losartan nem o seu metabolito activo inibem a ECA (quininase II, a enzima que converte a angiotensina Ito angiotensina II e degrada a bradiquinina), nem se ligam ou bloqueiam outros receptores hormonais ou iões conhecidos como importantes na regulação cardiovascular.,hidroclorotiazida é um diurético tiazídico. As tiazidas afectam o mecanismo de absorção tubular renal dos electrólitos, aumentando directamente a excreção do sódio e cloreto em quantidades aproximadamente equivalentes.Indirectamente, a acção diurética da hidroclorotiazida reduz o volume plasmático, com o aumento consequente da actividade da renina inplasma, aumento da secreção de aldosterona, aumento da perda urinária de potássio, e das edecreases no potássio sérico., A ligação renina-aldosterona é mediada pela angiotensina II, A administração soco de um antagonista dos receptores da angiotensina II tende a inverter a perda de potássio associada a estes diuréticos. Desconhece-se o mecanismo do efeito anti-hipertensor das tiazidas.Losartan de potássio Losartan inibe o efeito pressor das perfusões de angiotensina II (bem como da angiotensina I). Uma dose de 100 mg inibe o efeito pressor em cerca de 85% no pico, persistindo uma inibição de 25-40% durante 24 horas., A remoção do feedback negativo da angiotensina II provoca uma duplicação para triplicar da actividade da renina plasmática e um aumento consequente da concentração plasmática da angiotensina II em doentes hipertensos. O Losartan não afecta a resposta à bradiquinina, enquanto que os inibidores da ECA aumentam a resposta à bradiquinina. As concentrações de Aldosteroneplasma diminuem após a administração de losartan. Apesar do efeito da secreção de Losartan onaldosterona, observou-se muito pouco efeito no potássio sérico.,

O efeito de losartan está substancialmente presente dentro de uma semana, mas em alguns estudos o efeito máximo ocorreu em 3-6 semanas. Nos estudos de acompanhamento a longo prazo (sem controlo com placebo), o efeito do losartan pareceu manter-se durante um ano. Não há efeito de rebound aparente após retirada abrupta de losartan. Não se verificou essencialmente qualquer alteração na frequência cardíaca média em doentes tratados com losartan em ensaios controlados.,

Hydrochlorothiazide

After oral administration of hydrochlorothiazide, diuresis begins within 2 hours, peaks in about 4 hours,and lasts about 6 to 12 hours.

Drug Interactions

Hydrochlorothiazide

Alcohol, barbiturates, or narcotics – potentiation of orthostatic hypotension may occur.

Other antihypertensive drugs – additive effect or potentiation.

Skeletal muscle relaxants, nondepolarizing (e.g., tubocurarine) – possible increased responsiveness tothe muscle relaxant.,corticosteróides, ACTH ou glicirrrizina (encontrada em alcaçuz) – depleção electrolítica intensificada, particularmente hipocaliemia.aminas pressoras (ex. norepinefrina) – possível diminuição da resposta às aminas pressoras, mas não suficiente para impedir a sua utilização.Losartan de potássio absorção

Após administração oral, losartan é bem absorvido e sofre uma primeira fase de absorção substancial. A biodisponibilidade sistémica do losartan é de aproximadamente 33%., As concentrações máximas médias de losartan e do seu metabolito activo são atingidas em 1 hora e em 3-4 horas, respectivamente. Embora as concentrações máximas de losartan e do seu metabolito activo sejam aproximadamente iguais, a AUC (área sob a curva) do metabolito é cerca de 4 vezes superior à do losartan. Uma refeição atrasa a absorção de losartan e diminui a sua Cmax, mas tem apenas efeitos menores sobre a AUC de losartan ou sobre a AUC da themetabolite (diminuição de~10%). A farmacocinética do losartan e do seu metabolito activo é linear com doses homólogas de losartan até 200 mg e não se altera ao longo do tempo.,distribuição

O volume de distribuição do losartan e do metabolito activo é de cerca de 34 litros e 12 litros, respectivamente. Tanto o losartan como o seu metabolito activo estão altamente ligados às proteínas plasmáticas,principalmente à albumina, com fracções sem plasma de 1, 3% e 0, 2%, respectivamente. A ligação às proteínas plasmáticas é estável ao longo do intervalo de concentração atingido com as doses recomendadas. Estudos em ratos indicam que o losartan atravessa mal a barreira hemato-encefálica, se é que atravessa.,o metabolismo

Losartan é um agente activo por via oral que sofre metabolismo substancial de primeira passagem por enzimas do citocromo P450. É convertido, em parte, num metabolito activo do ácido carboxílico que é responsável pela maior parte do antagonismo dos receptores da angiotensina II que se segue ao tratamento com losartan. Cerca de 14% de uma dose de losartan administrada por via oral é convertida no metabolito activo. Para além do metabolito ácido activecarboxílico, formam-se vários metabolitos inactivos., Estudos in vitro indicam que o citocromo P450 2C9 e 3A4 estão envolvidos na biotransformação de losartan nos seus metabolitos.

a Eliminação

Total de depuração plasmática de losartan e o metabólito ativo é de cerca de 600 mL/min e 50 mL/min, respectivamente, com uma depuração renal de cerca de 75 mL/min e 25 mL/min, respectivamente. A semi-vida terminal do losartan é de cerca de 2 horas e do metabolito é de cerca de 6-9 horas. Após administração oral de doses únicas de losartan, cerca de 4% da dose é excretada inalterada na urina e cerca de 6% é excretada na urina como metabolito activo., A excreção biliar contribui para a eliminação de losartan e itsmetabolitos. Após Losartan marcado com 14C oral, cerca de 35% da radioactividade é recuperada na urina e cerca de 60% nas fezes. Após uma dose intravenosa de losartan marcado com 14C, cerca de 45% da radioactividade é recuperada na urina e 50% nas fezes. Nem o losartan nem o seu metabolito se acumulam no plasmaupão em doses repetidas uma vez por dia.a hidroclorotiazida não é metabolizada, mas é eliminada rapidamente pelo rim., Quando os níveis plasmáticos foram seguidos durante pelo menos 24 horas, observou-se que a semi-vida plasmática varia entre 5, 6 e 14, 8 horas. Pelo menos 61% da dose oral é eliminada em 24 horas na forma inalterada.A hidroclorotiazida atravessa a placenta, mas não a barreira hemato-encefálica, sendo eliminada pelo leite.Populações Especiais

geriátricas e género

a farmacocinética de Losartan foi investigada nos idosos (65-75 anos) e em ambos os sexos.As concentrações plasmáticas de losartan e do seu metabolito activo são semelhantes nos idosos e nos younghypertensivos., As concentrações plasmáticas de losartan foram cerca de duas vezes mais elevadas nos hipertensos hipertensos hipertensores femininos, mas as concentrações do metabolito activo foram semelhantes nos homens e nas mulheres.não foram estudadas diferenças farmacocinéticas

raça

devido à raça .

Insuficiência Hepática

após a administração oral em pacientes com da leve a moderada cirrose alcoólica do fígado, plasmaconcentrations de losartan e seu metabólito ativo foram de, respectivamente, 5 vezes e cerca de 1,7 vezes thosein jovens voluntários do sexo masculino., Em comparação com indivíduos normais, a depuração plasmática total de losartan em doentes com insuficiência hepática foi cerca de 50% mais baixa e a biodisponibilidade oral foi cerca do dobro. A dose de losartan recomendada para utilização em doentes com compromisso hepático Não pode ser administrada de usingHYZAAR. A sua utilização em doentes como meio de titulação de losartan não é, portanto, recomendada .,

Insuficiência Renal

Losartan

após a administração oral, as concentrações plasmáticas e AUCs de losartan e seu metabólito ativo areincreased por 50-90% em pacientes com moderada (depuração de creatinina de 50 a 74 mL/min) ou moderada(depuração de creatinina de 30 a 49 mL/min) insuficiência renal. Neste estudo, a depuração renal foi reduzida em 55-85% tanto para losartan como para o seu metabolito activo em doentes com insuficiência renal ligeira ou moderada.Nem o losartan nem o seu metabolito activo podem ser removidos por hemodiálise.,após administração oral, a AUC da hidroclorotiazida aumenta 70% e 700% em doentes com insuficiência renal ligeira e moderada, respectivamente. Neste estudo, a depuração renal da hidroclorotiazida diminuiu 45% e 85%, respectivamente, em doentes com compromisso renal ligeiro a moderado.

utilize os regimes habituais de terapêutica com HYZAAR, desde que a depuração da creatinina do doente seja superior a 30 mL / min., Não foram estabelecidas a segurança e a eficácia de HYZAAR em doentes com compromisso renal grave (creatina-clarearance inferior a 30 mL/min).interacções medicamentosas Losartan de potássioLosartan de potássio não foram observadas interacções medicamentosas clinicamente significativas nos estudos sobre Losartan de potássio com hidroclorotiazida, digoxina, varfarina, cimetidina e fenobarbital. No entanto, a rifampina demonstrou diminuir a AUC do losartan e do seu metabolito activo em 30% e 40%, respectivamente., O fluconazol, aninibitor do citocromo P450 2C9, diminuiu a AUC do metabolito activo em aproximadamente 40%, mas aumentou a AUC do losartan em aproximadamente 70% após doses múltiplas. A conversão de losartan no seu metabolito activo após administração intravenosa não é afectada pelo cetoconazol, um inibidor da CYP3A4.A AUC do metabolito activo após o losartan oral não foi afectada pela eritromicina, aninibitor do P450 3A4, mas a AUC do losartan aumentou 30%.,não foram examinadas as consequências farmacodinâmicas do uso concomitante de losartan e inibidores do P450 2C9. Os indivíduos que não metabolizam losartan em metabolito activo demonstraram apresentar um defeito raro e específico no citocromo P450 2C9. Estes dados sugerem que a conversão de losartan em seu metabolito activo é mediada principalmente pelo P450 2C9 e não pelo P450 3A4.,o estudo LIFE foi um estudo multinacional, em dupla ocultação, comparinglosartan e atenolol em 9193 doentes hipertensos com hipertrofia ventricular esquerda documentada com ECG.Foram excluídos doentes com enfarte do miocárdio ou acidente vascular cerebral nos seis meses anteriores à aleatorização.Os doentes foram aleatorizados para receber uma vez por dia 50 mg de losartan ou 50 mg de atenolol. Se a pressão sanguínea objectivo(<140/90 mmHg) não foi atingida, hidroclorotiazida (12.,5 mg) foi adicionado primeiro e, se necessário, a dose de losartan ou atenolol foi então aumentada para 100 mg uma vez por dia. Se necessário, otherantihypertensive tratamentos (por exemplo, aumento na dose de hidroclorotiazida terapia de 25 mg ou adição ofother terapia de diuréticos, bloqueadores dos canais de cálcio, bloqueadores alfa, central ou agentes agindo, mas não ACEinhibitors, angiotensina II, os antagonistas, ou beta-bloqueadores) foram adicionados para o regime de tratamento para alcançar thegoal pressão arterial.,

Nos esforços para controlar a pressão arterial, os pacientes em ambos os braços do estudo de VIDA foram coadministeredhydrochlorothiazide a maioria do tempo eles foram no estudo de interações (73.9% e 72,4% dos dias em thelosartan e atenolol braços, respectivamente).dos doentes aleatorizados, 4963 (54%) eram do sexo feminino e 533 (6%) eram negros. A Idade Média era de 67 anos, com 5704 (62%) idade ≥65 anos. No início, 1195 (13%) tinham diabetes, 1326 (14%) tinham sistolicipertensão isolada, 1469 (16%) tinham doença coronária e 728 (8%) tinham doença cerebrovascular.,A pressão arterial média basal foi de 174/98 mmHg em ambos os grupos de tratamento. A duração média do acompanhamento foi de 4,8 anos. No final do estudo ou na última visita antes de um objectivo primário, 77% do grupo tratado com losartan e 73% do grupo tratado com atenolol ainda estavam a tomar a medicação do estudo. Do patientsstill a tomar a medicação em estudo, as doses médias de losartan e atenolol foram de cerca de 80 mg/dia, e 15% estavam a tomar atenolol ou losartan em monoterapia, enquanto 77% estavam também a tomar hidroclorotiazida(numa dose média de 20 mg/dia em cada grupo)., A redução da pressão arterial medida no Vale foi semelhante para ambos os grupos de tratamento, mas a pressão arterial não foi medida em qualquer outra altura do dia. No fim o estudo ou na última visita antes de um endpoint primário, a média de pressão arterial foram 144.1/81.3 mmHgfor o grupo tratado com losartan e 145.4/80.9 mmHg para o grupo tratado com atenolol .

O objectivo primário foi a primeira ocorrência de morte cardiovascular, acidente vascular cerebral não fatal ou enfarte não fatal do miocárdio., Os doentes com acontecimentos não fatais permaneceram no ensaio, pelo que houve também uma análise do primeiro acontecimento de cada tipo, mesmo que não fosse o primeiro acontecimento (por exemplo, um acidente vascular cerebral após um enfarte do miocárdio inicial seria contado na análise do acidente vascular cerebral). O tratamento com losartan resultou numa redução de 13% (p=0, 021) no risco do objectivo primário em comparação com o grupo do atenolol; esta diferença foi principalmente o resultado de um efeito no acidente vascular cerebral fatal e não fatal. O tratamento com losartanreduziu o risco de acidente vascular cerebral em 25% em relação ao atenolol (p=0, 001).,

Losartan de Potássio-Hydrochlorothiazide

Os 3 estudos controlados de losartan and hydrochlorothiazide incluiu mais de 1.300 pacientes avaliar theantihypertensive a eficácia de várias doses de losartan (25, 50 e 100 mg) e concomitanthydrochlorothiazide (de 6,25, 12,5 e 25 mg). Um estudo factorial comparou a combinação de Losartan / hidroclorotiazida 50 / 12, 5 mg com os seus componentes e placebo. A associação de Losartan/hidroclorotiazida 50 / 12, 5 mg resultou numa resposta sistémica/diastólica aproximadamente aditivo ajustada ao placebo (15, 5/9, 0 mmHg para a associação em comparação com 8.,5 / 5. 0 mmHg para a losartanalona e 7, 0/3, 0 mmHg para a hidroclorotiazida em monoterapia). Outro estudo investigou a dose-responserelationship de várias doses de hidroclorotiazida (de 6,25, 12,5 e 25 mg) ou placebo em um backgroundof losartan (50 mg) em doentes não controlados adequadamente (Sentado Pressão Arterial Diastólica 93-120 mm hg) em losartan (50 mg) sozinho., O terceiro estudo investigou a relação dose-resposta de várias doses de losartan (25, 50 e 100 mg) ou placebo num contexto de hidroclorotiazida(25 mg) em doentes não adequadamente controlados (SiDBP 93-120 mmHg) em monoterapia com hidroclorotiazida (25 mg). Esses estudos mostraram uma maior resposta anti-hipertensiva em calha (24 horas pós-dosagem) ofhydrochlorothiazide 12,5 ou 25 mg adicionado à losartan 50 mg de 5.5/3.5 e 10.0/6.0 mm hg, respectivamente.Do mesmo modo, verificou-se uma resposta anti-hipertensora adicionada no vale quando losartan 50 ou 100 mg foi adstrito à hidroclorotiazida 25 mg de 9, 0/5.,5 e 12, 5/6, 5 mmHg, respectivamente. Não houve efeito significativo na frequência cardíaca.não houve diferença na resposta para homens e mulheres ou em doentes com idade superior ou inferior a 65 anos.os doentes Negros tiveram uma resposta à hidroclorotiazida maior do que os doentes não negros e uma resposta menor ao losartan. A resposta global à combinação foi semelhante para os pacientes negros e não Negros.,a segurança e eficácia de HYZAAR como terapêutica inicial para a hipertensão grave (definida como uma pressão lateral média≥110 mmHg confirmada em 2 ocasiões separadas de toda a terapêutica antihipertensora) foi estudada num estudo multicêntrico, aleatorizado, multicêntrico, com duração de 6 semanas. Os doentes foram tratados aleatoriamente com losartan e hidroclorotiazida (50 / 12.5 mg, uma vez ao dia) ou com losartan (50 mg, uma vez ao dia), seguindo-se-lhes a resposta de pressão sanguínea. Os doentes foram titulados com intervalos de 2 semanas se a sua pressão lateral não atingisse o objectivo(<90 mmHg)., Pacientes em terapia de combinação foram tituladas de losartan 50 mg/hydrochlorothiazide12.5 mg de losartan 50 mg/hidroclorotiazida 12,5 mg (sham titulação para manter o blind) tolosartan 100 mg/hidroclorotiazida 25 mg. Os doentes em monoterapia foram titulados de Losartan 50 mg de Losartan 100 mg para losartan 150 mg, conforme necessário. O objectivo primário foi uma comparação com 4 semanas de doentes que atingiram pressão arterial diastólica (pressão arterial diastólica no Vale <90 mmHg).

O estudo envolveu 585 doentes, incluindo 264 (45%) do sexo feminino, 124 (21%) negros e 21 (4%) ≥65 anos de idade., A pressão arterial média inicial para a população total foi de 171/113 mmHg. A média era de 53 anos. Após 4 semanas de tratamento, a pressão lateral média foi 3, 1 mmHg mais baixa e a pressão arterial sistólica Média foi 5, 6 mmHg mais baixa no grupo tratado com HYZAAR. Como resultado, uma maior proporção dos doentes com onHYZAAR atingiu a pressão arterial diastólica alvo (17, 6% para o HYZAAR, 9, 4% para o losartan; p=0, 006).Observaram-se tendências semelhantes quando os doentes foram agrupados de acordo com o sexo, raça ou idade (<, ≥ 65).,

Após 6 semanas de terapêutica, mais doentes que receberam o regime de associação atingiram pressão diastólica desejada do que aqueles que receberam o regime de monoterapia (29, 8% versus 12, 5%).