Introdução

Uma maneira de descrever funcional cortical organização é através de mapas que a parcela de todo o córtex em pequenas regiões, cada uma com funções cerebrais. O mapa mais popular foi descrito pela primeira vez por Brodmann (1909), que subdividiu o córtex de cada hemisfério em 52 áreas., Estas áreas são segmentadas com base em diferenças histológicas, e não têm qualquer concordância com as sub-divisões anatômicas do cérebro em Lobos e giros. A área 44 de Brodmann (BA44) é uma das poucas áreas funcionais que tem uma correspondência precisa com uma das subdivisões anatômicas do córtex. Na verdade, BA44 é contido e limitado por pars opercularis do giro frontal inferior esquerdo, O núcleo da função expressiva da linguagem descrita por Broca (1861).,

é problemático explicar tal variedade de funções a partir de um modelo segregacionista de função cerebral baseado em módulos. A maioria dos modelos modernos advogam abordagens multi-modulares explicando a cognição como uma variância na configuração de rede. Isto significa que qualquer área específica (por exemplo, BA44) pode se conectar com diferentes módulos, dependendo da tarefa, produzindo configurações de rede específicas responsáveis por uma determinada função. Conectividade cerebral, o termo para se referir a esta visão, pode explicar fenômenos cognitivos, comportamentais e neuropsicológicos mais complexos do que simples modelos de localização., Modelos de caracterização de rede Neural são de valor no estado atual da neurociência cognitiva, e para realizar esta busca de diferentes métodos são necessários.como resultado, foi recentemente encontrado interesse na conectividade cerebral pelo advento da imagem tensora de difusão (DTI) e ressonância magnética funcional em estado de repouso (fMRI). DTI é capaz de identificar as fibras de tecido neuronal vivo usando uma técnica recentemente desenvolvida chamada tractografia., Tractografia é uma técnica de imagem pós-processamento que mescla trajetórias de difusão de água (tensores) em uma cadeia que representa tractos neurais. FMRI de Estado de repouso é outra forma de computar o procedimento pós-processamento que retrata conexões cerebrais representando áreas cerebrais discretas cujas oscilações espontâneas estão em sincronia. Estes dois procedimentos pós-processamento são Atualmente os métodos mais populares para estudar a conectividade cerebral.foi criada uma nova terminologia para definir os achados OU a técnica associados aos estudos modernos de conectividade cerebral., (1) conectividade estrutural, refere-se à representação de fibras por tractografia; (2) conectividade funcional, refere-se a mapas de oscilações cerebrais Sincrônicas, (3) conectividade efetiva, refere-se a fMRI baseada em tarefas em que abordagens estatísticas e heurísticas avaliam a direção do fluxo de dados nos Módulos ativados de fMRI., Tractograa pode ser determinística ou probabilística; conectividade funcional pode ser baseada na Análise de Componentes Independentes (ICA) do conjunto de dados, ou mais limitado retratando remoto sincronia relacionadas com média de variação de sinal de uma determinada região de interesse (também conhecido como cabeça de chave baseado em conectividade funcional). Conectividade efetiva pode ser explorada com pelo menos duas abordagens matemáticas bastante complexas .embora todos estes métodos possam fornecer resultados semelhantes, podem também diferir., Por exemplo, o uso de tractografia determinística tem resolução limitada com fibras de cruzamento, enquanto a tractografia probabilística parece trocar sensibilidade pela especificidade (Yo et al., 2009). A conectividade funcional é observada entre regiões onde há pouca ou nenhuma conexão estrutural (Damoiseaux e Greicius, 2009). No entanto, a conectividade funcional pode mudar e ser influenciada por aprendizagem rápida, treinamento de um desempenho específico de tarefa ou uma lesão (Kelly e Garavan, 2005; Hasenkamp e Barsalou, 2012; Jolles et al., 2013; Vahdat et al.,, 2014), enquanto a conectividade estrutural é mais estável e as mudanças estão relacionadas principalmente com lesões. A grande maioria dos estudos de conectividade funcional são baseados no fMRI do Estado de repouso. Poucos estudos exploraram a conectividade cerebral durante ou após as tarefas (por exemplo, Caclin e Fonlupt, 2006; Bernal et al., 2013; Dima et al., 2013). Mapas de ativação cerebral em fMRI relacionados com tarefas têm mostrado conectividade, mas sempre limitado à função investigada. Este é o substrato da conectividade efetiva.,

uma metodologia descrita recente baseada numa técnica de meta-análise bastante limitada também foi descrita para descrever redes funcionais cerebrais. O método tem sido denominado modelo de conectividade meta-analítica (MACM; Bzdok et al., 2013; Ardila et al., 2014; Kohn et al., 2014). No presente estudo utilizamos este método para descrever a rede principal de área de Broca envolvida na linguagem expressiva. Preferimos chamar-lhe “estudo de conectividade de dados em comum” para evitar confusão com a metodologia padrão de meta-análise que normalmente requer fontes mais amplas.,

materiais e métodos

brainmap.org. a razão para utilizar apenas esta fonte é que esta base de dados fornece campos específicos e sistematizados de informação e codificação específica de software de coordenadas de ativação que tornam possível a seleção precisa, automática e consistente da amostra para estudo. A saída da base de dados é lida também por um software específico, também fornecido por brainmap.org assim, o banco de dados do Brainmap1 foi acessado utilizando o Sleuth 2.,2, software aberto fornecido pelo mesmo site, em 20 de agosto de 2014. As condições de pesquisa foram: (1) estudos relatando a ativação da área de BA44 ou Broca; (2) estudos utilizando fMRI; (3) sujeitos normais; (4) ativações: “ativação somente” (relatório de desativação descartado); (5) sujeitos destros; (6) idade 20-60 anos; (7) domínio: linguagem. A pesquisa é realizada automaticamente por Sleuth, dando uma lista de artigos que satisfazem os critérios de seleto., Indivíduos com mais de 60 anos foram excluídos por duas razões: (1) a idade é geralmente considerada como um forte fator de risco para o declínio cognitivo em geral, e demência em particular (Ritchie e Kildea, 1995; Ferri et al., 2006); (2) verbal, capacidade de declínio é observado após a idade de 60 anos (por exemplo, Alwin e McCammon, 2001; Ardila, 2007); certas habilidades verbais, tais fluência verbal –a linguagem de capacidade de produção, envolvendo BA44 – claramente declina após esta idade (Tombaugh et al., 1999).

sessenta e nove artigos com 102 de 407 experimentos corresponderam a critérios. Neste momento, foram aplicados critérios de exclusão., Artigos foram excluídos se eles tinham assuntos bilíngües ou tinham tarefas realizadas em Línguas Orientais, tarefas limitadas à fala automática, tarefas limitadas à linguagem receptiva. Também foram excluídos os trabalhos que reportavam doentes ou Trabalhos em que o envolvimento da linguagem era marginal ou acessório de outras tarefas cognitivas (memória, atenção, inibição) ou mediavam as respostas do sujeito. Foram incluídos indivíduos de ambos os sexos. Com base nestes critérios de exclusão, foram excluídos 12 artigos., Assim, os resultados do fMRI de 57 trabalhos foram agrupados para uma análise mais aprofundada, fornecendo 883 de 914 indivíduos, 84 de 338 experiências; 175 de 280 Condições; e 1247 de 3699 locais (Quadro 1). As ativações associadas ao BA44 (critérios de busca) foram obtidas automaticamente a partir do Software Sleuth. Este relatório automático Lista um número de aglomerados definidos pelo centro de massa (em coordenadas MNI), volume de aglomerado em mm3, e intensidade. Estas coordenadas, por assunto/tarefa/papel, foram exportadas como arquivos de texto (resutls agrupados) para análise na etapa seguinte.,

a significância estatística dos agregados encontrados nos dados agrupados foi então analisada utilizando o método da estimativa da probabilidade de ativação (ALE). Esta etapa foi realizada com o software de código aberto GingerALE2. ALE é um método para analisar as ativações cerebrais baseadas em coordenadas em estudos de dados. A descrição da matemática de ALE está além do propósito deste relatório., In a nutshell, ALE treats reported peaks of activation as spatial probability distributions centered at the given coordinates. ALE calcula a união de probabilidades de ativação para cada voxel, permitindo a diferença entre a verdadeira convergência dos focos de ativação a partir de clustering Aleatório (ruído). As pontuações ALE obtidas a partir de milhares de iterações aleatórias são usadas para atribuir valores p aos aglomerados observados de ativação. Para mais informações sobre a teoria de ALE, o leitor é aconselhado a ler o trabalho de Eickhoff et al. (2009). Nossos mapas de ALE eram limiar em p < 0.,01 corrigido para comparações múltiplas com falsa taxa de descoberta. Apenas aglomerados de 200 ou mais mm cúbicos, quando aceites como aglomerados válidos. Os resultados ALE foram sobrepostos em um modelo anatômico adequado para coordenadas MNI, também fornecido por brainmap.org. para este efeito, utilizámos o GUI de análise Multi-Imagem (Manga)3. Um mosaico de 3 × 3 insets transversais de imagens de fusão foi obtido utilizando a mesma ferramenta, selecionando cada 3-4 imagens começando na imagem No. 10, e exportado para uma imagem 2D-jpg.resultados

16 grupos significativos de ativação foram encontrados com o procedimento ALE., A tabela 1 mostra esses aglomerados classificados por seu volume em milímetros cúbicos. O cluster principal abrange BA44 e suas áreas. Estes são a ínsula anterior, o giro frontal inferior e médio e o giro pré-central. O segundo aglomerado está localizado no giro cingulado anterior e pré-SMA esquerdo envolvendo BA6 e 32. O envolvimento do giro cingulado anterior direito poderia ser real ou, mais provavelmente, um efeito de suavização da estrutura homóloga contralateral vizinha., O terceiro grupo está localizado no lóbulo parietal superior esquerdo e inferior, uma área compartilhada por BAs 7, 39 e 40. O quarto grupo envolvia algumas áreas espelhadas Da Broca esquerda (BA44 direita, ínsula anterior direita e BA9 direita) e uma estrutura subcortical, o putamen. O quinto grupo envolvia o giro fusiforme esquerdo. O sexto cluster representa o núcleo da área de linguagem receptiva ou área de Wernicke. O próximo aglomerado de importância estava localizado no tálamo esquerdo., Mais nove aglomerados foram listados no relatório automatizado de GingerAle, como enumerado na Tabela 1, Eles são o putâmen esquerdo, O lobo parietal direito, os lobos occipitais, o cerebelo, e o giro pré-Central direito.

discussão

apresentamos a rede de área de Broca específica para tarefas de linguagem utilizando um método de ALE em dados agrupados de fMRI. Nosso método difere dos outros retratando a conectividade de uma área específica em sua mais ampla gama de potencialidade, focando na caracterização de redes específicas que preservam um domínio ou função cognitivos específicos.,

descobrimos que a rede de línguas de BA44 consiste de 16 clusters. Os primeiros seis aglomerados de ativação são áreas de linguagem bem estabelecidas: o aglomerado 1 representa o giro frontal Esquerdo-lateral e a ínsula anterior, que juntos foram reconhecidos na literatura como a área expressiva da linguagem (Benson e Ardila, 1996)., O grande tamanho do aglomerado revela a densa conectividade vizinha a áreas adjacentes a BA44 através de fibras U; aglomerado 2, representa a área motora suplementar, à qual o prior está conectado estruturalmente através do fascículo frontal aslant descrito por Catani et al. (2013), e provavelmente associado com fluência verbal e iniciação da fala (Martino et al., 2012); cluster 3, representa a ativação do lobo parietal superior esquerdo e inferior, conectado direta ou indiretamente com fibras do fascículo arcuate ou do fascículo occipitofrontal inferior (Dick et al.,, 2013). A conexão a estas áreas parietais é mais provável relacionada com o acesso a nós de memória de trabalho verbal (Jonides et al., 1998); cluster 4, mostraram ativação de áreas homólogas do cluster 1; cluster 5 e 6 foram relacionados para canônico de Wernicke áreas, o mais provável, através de arqueada fasciculus e subserving fonológica, a transferência de funções (Dick et al., 2013).os aglomerados 7 a 16 consistiram na ativação de áreas subcorticais, núcleo dorsal medial do tálamo esquerdo, putâmio esquerdo e cerebelo direito., O envolvimento do cerebelo esquerdo é questionável e será abordado mais tarde. Outros pequenos aglomerados estão localizados em áreas homólogas contralaterais de ativações (BA7 e BA22), áreas visuais secundárias (BA18 e BA19) em ambos os hemisférios e ativação do giro pré-Central direito. O envolvimento destas áreas não é bem compreendido., Áreas visuais podem estar envolvidos no verbal tarefas como o assunto “re-visualizar” objetos e cenas descritas pelo material verbal; giro precentral podem estar envolvidos como resultado de subvocalization, que pode estar presente quando exposto ao material verbal como estratégia para o ensaio de imagens com motor pistas (Smith et al., 1995). De notar é a falta de conectividade à esquerda BA45 e à esquerda BA21, não listada no relatório de texto ALE-automatic, nem aparecendo na imagem de renderização. A falta de envolvimento da esquerda BA45 e BA39 será abordada mais tarde.,

no melhor dos nossos conhecimentos, nenhuma tentativa prévia de determinar a conectividade funcional da área de Broca na linguagem foi relatada. Poucas publicações, no entanto, relataram estudos avaliando a conectividade cerebral relacionada a tarefas específicas ou funções de linguagem. Utilizando uma análise de conectividade funcional de Estado de repouso com base em sementes, Zhu et al. (2014) têm demonstrado a rede de idiomas semeando as áreas de Broca e Wernicke. Eles demonstraram que o Broca deve ser deixado lateralizado., Além disso, utilizando fMRI estado de repouso baseado em sementes em uma coorte de 970 indivíduos saudáveis Tomasi e Volkow (2012) encontrou ativação das regiões pré-frontal, temporal e parietal canônicas, caudado bilateral e putâmen/globus pallidus esquerdo, e núcleo subtalâmico. Os autores utilizaram as áreas de Wernicke e Broca como regiões de semeadura. Há também alguns estudos de conectividade estrutural da área de Broca. Morgan et al. (2009) related combining DTI and resting-state functional connectivity to assess the connectivity between SMA and expressive language areas., In a meta-analytic study by Eickhoff et al. (2009) described the expressive network by pooling results of fluency tasks and conducting DCM (Heim et al., 2009). Eles encontraram a rede principal consistindo de BA44, ínsula anterior, BA6 (córtex pré-motor), e BA4 (córtex motor primário), com conexões com gânglios basais e cerebelo. Em seu estudo, eles descobriram que o DCM evidencia a ínsula em uma posição entre BA44 e dois nós paralelos que incluem o cerebelo/gânglios basais e córtex motor. Heim et al., (2009) assessed the afferent connectivity to BA45 (and BA44, indiretamente) in a language task of phonological/lexical discrimination visualmente presented.dois estudos adicionais centraram-se na área de parceling Broca relacionada com a estrutura da função. O primeiro estudo utilizou tractografia probabilística e incluiu BA45. Três áreas segregadas foram identificadas: BA44, BA45, e área operacional profunda que abria a ínsula anterior (Anwander et al., 2007); o segundo estudo utilizou um método baseado em padrões de co-ativação em várias tarefas cognitivas distintas., Neste trabalho, os autores descrevem cinco subdivisões da área de Broca, duas áreas posteriores relacionadas à fonologia (dorsal) e sequenciamento rítmico (ventral), e três áreas anteriores relacionadas à memória de trabalho, comutação de controle e semântica (Clos et al., 2013). Não é claro como esta parcelação se harmoniza com descobertas anteriores que descrevem uma diferenciação dorso-ventral de BA44, alocando no aspecto dorsal o sistema de neurônios espelho de observação (Molnar-Szakacs et al., 2005).o nosso método, embora novo não seja completamente novo., Sundermann e Pfleiderer (2012) realizaram um estudo utilizando a mesma metodologia que o nosso estudo. Estes autores, no entanto, não visavam a linguagem. Em vez disso, eles focaram seu estudo na” junção frontal inferior ” (uma área que abrange giro frontal inferior, aspecto caudal do giro frontal médio, e ínsula anterior), e seu papel no controle cognitivo. They applied meta-analytical connectivity modeling (MACM) based on the ALE method. Como fizemos em nossa abordagem, eles fizeram a sua análise agregando todos os artigos em que o giroscópio frontal inferior esquerdo ou direito foi relatado como Ativado., Como nós, eles também fizeram da área de ativação a variável independente sem pressupostos específicos em relação à especialização funcional da Área alvo. Todas as áreas de co-ativação foram pensadas para ser conectadas com a área central (critérios de seleção para o MACM).

a importância de caracterizar a rede de linguagem de BA44 reside no fato acima mencionado de envolvimento multimodality desta área em diferentes domínios na cognição. A área de Broca como o núcleo da linguagem expressiva, parece ter outras funções., Além das funções já mencionadas, a BA44 aparece envolvida em tarefas verbais de memória de trabalho (Rämä et al., 2001; Sun et al., 2005), particularly memory of syntactic type (Fiebach et al., 2005; Wang et al., 2008); mirror neuron system (Manthey et al., 2003; Lawrence et al., 2006; Lotze et al., 2006); motor programing (Amunts et al., 2004); tactile imagery (Yoo et al., 2003); arithmetic processing (Rickard et al., 2000) ; and even music enjoyment (Koelsch et al., 2006)., Esta multifuncionalidade da área de Broca pode ser explicada em parte pela subdivisão anatômica descrita anteriormente, mas ainda assim sub-áreas específicas devem se conectar de uma maneira específica produzindo configurações de rede distintas relacionadas com tarefas.a hipótese da diferenciação sub-anatómica de Broca é apoiada por um estudo histológico recente de autoradiografia que demonstra diferentes populações de receptores celulares (Amunts et al., 2010). A principal suposição neste trabalho é que a diferenciação nos segmentos de receptores celulares também a função., Existem seis tipos de receptores estão organizando parcelas de Broca em um (1) ventral precentral de transição córtex, (2) dorsal BA44, (3) ventral BA44, (4) anterior BA45, (5) posterior BA45, e (6) médio giro frontal frontal opérculo. De notar é o significado mais amplo da área de Broca neste trabalho, incluindo BA45 ou par triangularis do IFG.

todos estes fatos são indicativos de uma função multi-potencial de BA44 que provavelmente tem expressão em uma configuração de rede múltipla contabilizando a saída de função diferente., Portanto, é aconselhável uma caracterização de todas as configurações possíveis da rede para tentar compreender a plasticidade da função cerebral e os possíveis efeitos clínicos das lesões locais.os nossos resultados têm implicações importantes. Ele pode servir como um ponto de partida para caracterizar ainda mais as diferentes redes relacionadas com Broca associadas a diversas funções cerebrais. Também pode ser fácil a explicação da complexidade das síndromes vistas em distúrbios de fala e linguagem, difícil de reduzir a dois ou três módulos do modelo padrão de linguagem., A demonstração de redes específicas que preservem também funções cognitivas específicas, como apresentado neste artigo, é importante para a validação cruzada de outras técnicas que demonstrem conectividade cerebral; também pode servir para provar ou disproof o envolvimento funcional da conectividade estrutural. Por exemplo, descobriu-se que alguns assuntos com domínio do hemisfério direito para a linguagem, têm deixado o fascículo dominância (Dick et al.,, 2013), em que caso, a conectividade estrutural não segue a conectividade neural; nosso método também pode evoluir como uma ferramenta para uma certa lateralização da linguagem, se conectividade distinta da direita para a esquerda for demonstrada em pesquisas futuras neste campo.

limitações

muitos outros artigos descreveram a activação do BA44 em tarefas linguísticas, mas não foram incluídos na brainmap.org base de dados., Para entrar na base de dados, os resultados do estudo têm que relatar a ativação em coordenadas espaciais padrão (MNI ou Talairach), que têm que ser introduzidas manualmente na base de dados e, em seguida, foram aprovados pela equipe que lidera o brainmap.org project. Apesar desta limitação, os autores estimam que o número de estudos/participantes/experimentos que entram no pooling-dados é grande e reflete o estado da arte publicações em fMRI de linguagem.outra limitação potencial derivada do pré-processamento é a alocação errada da ativação em áreas nas quais existem dois lobos ou estruturas diferentes., Parte do pré-processamento dos dados consiste em suavizar a ativação. Na suavização, voxels com sinal menor do que os vizinhos são aumentados para uma apresentação menos barulhenta. Assim, o algoritmo trata todos os vizinhos como um continuum. Este procedimento explica o que é mais provável uma falsa ativação dos culmen do cerebelo, como a suavização da ativação verdadeira obtida no giro fusiforme abates os culmen. Um efeito similar explica o chamado de ativação no giro cingulado anterior direito, e no giro superior temporal esquerdo (área 22 no aglomerado 1)., Esta ativação é mais provável devido à Extensão da suavização do operículo frontal adjacente.devem ser expostas duas limitações adicionais. Apesar do claro envolvimento do BA45 na linguagem demonstrado pelos estudos fMRI acima mencionados, esta área não é mencionada no relatório ALE automatic. O Cluster 1 (Tabela 1) mostra ativação em todas as áreas ao redor de BA45 (ou seja, 44, 47, 6 e 9)., Portanto, parece que o algoritmo está assumindo um “bloco”, incluindo BA45 (Pars Tringularis) dentro de BA44, uma vez que a ativação é evidente que a área de acordo com a imagem renderizada (Figura 1, painel direito). Uma situação semelhante pode explicar a falta de relatório de BA21. Estas limitações tecnológicas estão longe de ser adequadas para serem modificadas pelos autores. No entanto, por si só, não afectam a análise estatística nem os resultados.

outras limitações são constrangimentos conscientes do estudo destinados a evitar o efeito de factores de confusão que são conhecidos por afectar a lateralização da linguagem (indivíduos normais com as mãos cruzadas, Tipo de linguagem: ocidental, e idade: 20-60). A investigação de como essas variáveis interagem com a rede do Broca vale a pena para ser abordada em pesquisas futuras.

o advento de um grande banco de dados permite a agregação de informações confiáveis sob uma dada variável. Isso nos permitiria obter informações confiáveis com alta capacidade de generalização., Além disso, a agregação de dados no método que propomos aqui permite a demonstração de áreas de co-ativação entre sujeitos e entre tarefas que preservam uma função específica ou um grupo de funções pertencentes a um domínio específico. Em particular, cada tarefa específica (fonologia, semântica, compreensão, etc.) pode usar apenas alguns dos módulos. A representação de redes específicas de elevado valor que preservem funções específicas pode ser importante na prática clínica., Por exemplo, ele poderia identificar redes relacionadas à lateralização da linguagem, e, portanto, ajudar no planejamento neurocirúrgico em pacientes não adequados para testes fMRI ou ama dependentes de Tarefas. Em geral, o nosso método pode demonstrar a conectividade possível ou potencial da rede para esse domínio cognitivo, melhorando a compreensão da função cerebral., Por exemplo, poderíamos avaliar todos diferentes “configurações”, na qual BA44 participa a revelar a sua conectividade máxima ou, em menor escala, buscar a diferenciação de tais configurações para elucidar como BA44 está envolvido em várias funções.

Conclusion

we have demonstrated the application of a pooling data method to depict at large the network of BA44 related to language. Os aglomerados de ativação encontrados estão em linha com os estudos clínicos e neuroimaging anteriores, embora estes últimos sejam escassos., Para explicar a função cerebral, a descrição das redes terá no futuro imidate um impacto maior do que a descrição dos módulos cerebrais poderia ter tido no passado. Uma melhor compreensão da conectividade cerebral ajudará necessariamente a compreender melhor as funções cerebrais.

Declaração de conflito de interesses

os autores declaram que a investigação foi realizada na ausência de quaisquer relações comerciais ou financeiras que possam ser interpretadas como um potencial conflito de interesses.,

Rodapé

1. ^http://brainmap.org
2. ^http://brainmap.org
3. ^http://ric.uthscsa.edu/mango/

Broca, P. (1861). Observações sobre a sede da Faculdade de linguagem articulada; seguido por uma observação de afemia. Touro. Soc. Anthropol. 2, 330–357.

Google Scholar

Brodmann, K. (1909)., Teoria de localização comparativa do córtex cerebral apresentada em seus princípios com base na construção celular. Leipzig: Barth-Verlag.