discussão
delecções terminais do cromossoma 15q são acontecimentos raros ou raramente são diagnosticados. Foram descritos apenas alguns casos de deleções distais de novo do cromossoma 15q sem formação de anel e a grande maioria foi caracterizada por uma faixa padrão que apenas produzia pontos de ruptura no intervalo de 15q24 a 15q26. Descrevemos aqui um novo caso de eliminação de terminal 15q26., Mesmo com a análise de cromossomos de alta resolução, foi difícil determinar o tamanho exato da exclusão. Portanto, nós usamos diferentes abordagens citogenéticas moleculares como CGH e FISH com clones YAC e sondas teloméricas disponíveis comercialmente para refinar a região deletada do cromossomo para a banda do cromossomo 15q26. No entanto, mesmo com a investigação citogenética molecular, foi impossível diferenciar entre uma deleção intersticial versus terminal., O resultado do PEIXE análise com o YAC do subtelomere de 15q (Telvision, D15S936) mostrou claramente uma eliminação no aberrantes 15 enquanto que um sinal pode ser detectado em ambos os cromossomos 15 com todos os telomeric repetitivo sonda (TTAGGG)n.
Portanto, ele não pode ser mostrada se a telomeric sequência (TTAGGG)n na extremidade distal dos excluídos cromossomo 15, foi a partir do cromossomo paterno, ou se é derivado de outro cromossomo por translocação., Novos estudos sobre supressões terminais também sugerem que a adição de novo telomere pode ocorrer mediada pela telomerase ou por mecanismos baseados na recombinação.17 para além da caracterização da dimensão da supressão por hibridação in situ, o intervalo suprimido foi determinado pela análise de microssatelitos. Estes estudos demonstraram que o cromossoma 15 deletado de novo era de origem paterna. Este resultado é consistente com a origem paterna no caso descrito por Roback et al.,5
A maioria dos doentes com delecções de 15q distal têm atraso no crescimento intra-uterino (IUGR), microcefalia, face e ouvidos anormais, micrognatia, palato arqueado elevado, anomalias renais, hipoplasia pulmonar, falha no desenvolvimento, atraso no desenvolvimento e atraso mental.5Apart de translocações cromossómicas desequilibradas envolvendo síndromes distais 15q e do cromossoma 15 anelar, existem apenas sete doentes previamente descritos com delecções de novo do braço distal longo do cromossoma 15.,1-7 a maioria destes doentes teve deleções intersticiais com diferentes pontos de ruptura indicando que a discordância fenotípica observada provavelmente resulta de diferenças no tamanho e localização do material deletado.
da mesma forma para pacientes com distal eliminação de 15q, muitos pacientes com anel do cromossomo 15 a síndrome apresentaram sintomas como IUGR, retardo mental e microcefalia, mas eles com mais frequência tinham um rosto triangular, hypertelorism, café au lait spots, criptorquidismo, anomalias cardíacas, e braquidactilia.,18
anto quanto sabemos, existem apenas dois casos comparáveis para o nosso paciente com uma eliminação de 15q26. 1 (Tabela 2) que foram investigados por técnicas genéticas moleculares.5618estes pacientes e nosso paciente compartilham atraso no crescimento intra-uterino, fraco crescimento e desenvolvimento, e pequenas anomalias da face. A criança do sexo feminino descrita por Siebler et al6 também tinha uma face triangular e braquidactilia e exibia características de pacientes com síndrome do cromossoma 15 anelar e deleção de 15q26. 1. Só foram notificadas malformações renais no caso do Roback et al5 e do nosso caso., O paciente de Robacket al também tinha hipoplasia pulmonar, enquanto o nosso paciente sofria de um complexo defeito cardíaco. Dificuldades de alimentação, como em nosso paciente, foram relatadas em quatro de sete casos.
apenas alguns genes foram mapeados até à data na parte distal do cromossoma 15, um dos quais é IGF1R (OMIM,http://www3.ncbi.nlm.nih.gov/htbin-post/Omim/getmap?chromosome=15q26). Foi proposto que a haploinsuficiência do gene theIGF1R, que foi atribuída a 15q25-q26,19 pode desempenhar um papel na deficiência de crescimento observada em pacientes com deleções distais de 15q25-26. Robacket al5 refinou o mapeamento deigf1r distal para 15q26.,1 por mapeamento por eliminação. Esses achados foram corroborados pela análise de Southern blot de dois pacientes com deleções de 15q26.1.6 TheIGF1R locus gênico está fisicamente entre os marcadores STS D15S107 e D15S87.16 Portanto,IGF1R também é eliminado na nossa paciente, que mostrou extrema pré – natal e pós-natal retardo do crescimento.
Peoples et al16 investigated five children with de novo ring chromosomes 15 with breakpoints in 15q26. 3 showing monozygosity of the IGF1Rgene in three of them., Estas três crianças tiveram um atraso de crescimento significativamente mais grave nos primeiros anos de vida do que um doente que manteve o gene IGF1R no cromossoma do anel. Estes dados suportam uma correlação entre monozigosidade para o gene IGF1R e atraso de crescimento grave na primeira infância, enquanto os pacientes que mantiveram duas cópias do gene IGF1R mostram atraso de crescimento menor.Os estudos in vitro de fibroblastos dos dois doentes descritos por Siebler et al6 demonstraram que a expressão do receptor IGF1 foi diminuída, não havendo evidência de diminuição da resposta ao IGF1., Assim, Siebleret al6 sugeriu que o atraso de crescimento pode não estar relacionado com monozigosidade forIGF1R. no entanto, os autores admitiram que a extrapolação dos achados em fibroblastos cutâneos para a situação in vivo é difícil.
De Lacerda et al21 foram os primeiros a descrever in vitro e in vivo em estudos de pacientes com anel do cromossomo 15 a síndrome e monozygosity forIGF1R. A criança do sexo feminino mostrou pré-natal e pós-parto grave falha de crescimento, um pouco no rosto triangular, de alta palato arqueado, café au lait pontos, e atraso do desenvolvimento psicomotor., Os fibroblastos do doente apresentaram resposta ao crescimento in vitro à adição de IGF1, semelhante à dos fibroblastos de controlo. Em contrapartida, o tratamento da criança com IGF1 humano recombinante de curto prazo (rhIGF1) não causou uma redução significativa na excreção urinária de azoto ureico, um aumento de apenas 60% na excreção de cálcio e uma diminuição significativa na secreção de GH. Portanto, os autores sugeriram que o atraso de crescimento poderia ser o resultado da ausência de um alelo IGF1R por causa da resistência in vivo ao IGF1.,os estudos sobre os efeitos do IGF1R no sistema cardiovascular podem apoiar esta hipótese. Estes dados mostraram evidências de que o IGF1 é um regulador essencial do crescimento do desenvolvimento e desempenha um papel importante no desenvolvimento cardiovascular.Uma variedade de factores de crescimento re-regulamenta o IGF1R nas células do músculo liso vascular e os dados sustentam o conceito de que o número de IGF1R por célula é um factor importante para a resposta ao crescimento celular.
portanto, monozigosidade para IGF1R seria a melhor explicação para o complexo defeito cardíaco observado no nosso doente., Assim, além de atraso grave no crescimento, a monozigosidade forIGF1R pode ser um fator de risco para o desenvolvimento de defeitos cardíacos complexos.