randomização
randomização refere-se ao processo de atribuição de participantes de estudos a grupos experimentais ou de controlo aleatoriamente, de modo a que cada participante tenha uma probabilidade igual de ser atribuído a um determinado grupo.O principal objectivo da aleatorização é eliminar o enviesamento de selecção e equilibrar factores de confusão conhecidos e desconhecidos, a fim de criar um grupo de controlo tão semelhante quanto possível ao grupo de tratamento.,
métodos para atribuir aleatoriamente participantes a grupos, que limita o viés, incluem o uso de uma tabela de números aleatórios e um programa de computador que gera números aleatórios. Métodos de atribuição que são propensos a viés incluem atribuição alternada ou atribuição por data de nascimento ou número de internação hospitalar.10
em ensaios clínicos de grande dimensão, a aleatorização simples pode conduzir a um equilíbrio entre os grupos no número de doentes afectados a cada um dos grupos e nas características dos doentes. No entanto, em estudos” menores ” isso pode não ser o caso., A aleatorização em bloco e a estratificação são estratégias que podem ser utilizadas para ajudar a assegurar o equilíbrio entre grupos em tamanho e características do doente.11
pode utilizar-se aleatorização de bloco
aleatorização de bloco para assegurar um equilíbrio no número de doentes afectados a cada um dos grupos no ensaio. Os participantes são considerados em blocos de, digamos, quatro de cada vez., Usando um tamanho de bloco de quatro para o tratamento dois braços (A e B) vai levar a seis combinações possíveis de dois e dois Bs (blocos):
AABB BBAA ABAB BABA ABBA BAAB
Uma seqüência de números aleatórios é usada para selecionar um bloco específico, que determina a ordem de atribuição para os quatro primeiros temas. Na mesma linha, o grupo de tratamento é atribuído aos quatro doentes seguintes na ordem especificada pelo bloco seguinte seleccionado aleatoriamente.,
estratificação
embora a aleatorização possa ajudar a remover o enviesamento da selecção, nem sempre garante que os grupos serão semelhantes no que diz respeito às características importantes dos doentes.Em muitos estudos, são conhecidos factores de prognóstico importantes antes do estudo. Uma maneira de tentar garantir que os grupos são tão idênticos quanto possível é gerar listas de aleatorização de blocos separadas para diferentes combinações de fatores prognósticos. This method is called stratification or stratified block sampling., Por exemplo, num ensaio de nutrição entérica na indução da remissão na doença de Crohn activa, os potenciais factores de estratificação podem ser a actividade da doença (Índice de actividade da doença de Crohn pediátrica (PCDAI) ⩽25 v >25) e a localização da doença (envolvimento do intestino delgado v sem envolvimento do intestino delgado)., Um conjunto de blocos pode ser gerado para aqueles pacientes que têm PCDAI ⩽25 e têm doença do intestino delgado; aqueles que não têm PCDAI ⩽25 e não de doença do intestino delgado; aqueles que não têm PCDAI >25 e têm doença do intestino delgado; e aqueles que têm PCDAI >25 e não de doença do intestino delgado.
ocultação de alocação
ocultação de alocação é uma técnica que é usada para ajudar a evitar o viés de seleção, ocultando a sequência de alocação daqueles que atribuem participantes a grupos de intervenção, até o momento da atribuição., A técnica impede os pesquisadores de influenciar conscientemente ou inconscientemente quais participantes são atribuídos a um determinado grupo de intervenção. Por exemplo, se a sequência de aleatorização mostrar que o paciente número 9 receberá tratamento A, a ocultação de alocação removerá a capacidade dos investigadores ou outros profissionais de saúde de manobrar para colocar outro paciente na posição 9.,num estudo observacional recente, Schulz et al demonstraram que, em ensaios em que a atribuição não foi ocultada, as estimativas do efeito do tratamento foram exageradas em cerca de 41% em comparação com as que relataram ocultação adequada da atribuição.13
uma forma comum de esconder a atribuição é selar cada atribuição individual num envelope opaco.10 no entanto, este método pode ter desvantagens, e aleatorização” distância ” é geralmente preferido.14 aleatorização à Distância significa que a sequência de atribuição deve ser completamente removida daqueles que fazem as atribuições., O investigador, ao recrutar um paciente, telefona a um serviço central de aleatorização que emite a alocação de tratamento.
embora um RCT deva, em teoria, eliminar o viés de seleção, há casos onde o viés pode ocorrer.15 Você não deve assumir que uma metodologia de teste é válida apenas porque é declarado ser um RCT. Qualquer viés de seleção em um RCT invalida o projeto do estudo e torna os resultados não mais confiáveis do que um estudo observacional., Como Torgesson e Roberts têm sugerido, os resultados de um suposto RCT que teve a sua randomização comprometida por, digamos, ruim ocultação da alocação pode ser mais prejudicial do que explicitamente um unrandomised estudo, como viés o último é reconhecido e a análise estatística e a subsequente interpretação poderia ter levado isso em conta.14
cegamento
há sempre um risco em ensaios clínicos de que a percepção sobre as vantagens de um tratamento sobre outro possa influenciar os resultados, levando a resultados tendenciosos., Isto é particularmente importante quando estão a ser utilizadas medidas de resultado subjectivas. Pacientes que estão cientes de que estão recebendo o que acreditam ser um novo tratamento caro pode relatar ser melhor do que realmente são. O julgamento de um médico que espera que um tratamento particular seja mais eficaz do que outro pode ser toldado em favor do que ele percebe ser o tratamento mais eficaz. Quando as pessoas que analisam dados sabem qual foi o grupo de tratamento, pode haver a tendência para “sobreanalisar” os dados para quaisquer diferenças menores que suportariam um tratamento.,o conhecimento do tratamento recebido pode também influenciar a gestão dos doentes durante o ensaio, o que pode ser uma fonte de viés. Por exemplo, pode haver a tentação de um médico dar mais cuidado e atenção durante o estudo aos pacientes que recebem o que ele considera ser o tratamento menos eficaz, a fim de compensar as desvantagens percebidas.
para controlar estas distorções,” blinding ” pode ser realizado., O termo cegueira (às vezes chamado de mascaramento) refere-se à prática de prevenção de participantes do estudo, profissionais de saúde, e aqueles a coleta e análise de dados de conhecimento de quem está no grupo experimental e que é no grupo controle, a fim de evitar ser influenciada por esse conhecimento.16 é importante que os autores de artigos que descrevem os RCTs indiquem claramente se os participantes, investigadores ou avaliadores de dados tinham ou não Conhecimento do tratamento atribuído.,num estudo em que os participantes não conhecem os pormenores do tratamento, mas os investigadores conhecem, utiliza-se o termo “cego único”. Quando tanto os participantes quanto os coletores de dados (profissionais de saúde, investigadores) são mantidos ignorantes do tratamento atribuído, o termo “double blind” é usado. Quando, raramente, participantes de estudo, coletores de dados e avaliadores de dados, tais como estatísticos, são todos cegos, o estudo é referido como “triple blind”.Estudos recentes demonstraram que a cegueira dos doentes e dos profissionais de saúde evita preconceitos., Ensaios que não foram duplamente cegos renderam maiores estimativas de efeitos do tratamento do que os ensaios em que os autores relataram dupla blindagem (rácios de probabilidade exagerados, em média, em 17%).17
deve-se notar que, embora blinding ajuda a prevenir viés, seu efeito ao fazê-lo é mais fraco do que o da ocultação de alocação.17 além disso, ao contrário do encobrimento da atribuição, a cegueira nem sempre é adequada ou possível., Por exemplo, num ensaio controlado aleatoriamente, em que se compara nutrição entérica com corticosteróides no tratamento de crianças com doença de Crohn activa, pode ser impossível aos participantes cegos e aos profissionais de saúde atribuírem intervenção, embora ainda seja possível cegar aqueles que analisam os dados, como os estatísticos.
intenção de tratar a análise
como indicado anteriormente, a validade de um RCT depende muito do processo de aleatorização., A aleatorização assegura que os factores de confusão conhecidos e desconhecidos na linha de base se equilibrariam nos grupos de tratamento e controlo. No entanto, após a aleatorização, é quase inevitável que alguns participantes não completassem o estudo por qualquer razão. Os participantes podem desviar-se do protocolo pretendido por causa de erro de diagnóstico, não conformidade ou retirada. Quando esses pacientes são excluídos da análise, não podemos mais ter certeza de que fatores prognósticos de base importantes nos dois grupos são semelhantes. Assim, a principal razão para a alocação aleatória é derrotada, levando a um viés potencial.,
para reduzir este enviesamento, os resultados devem ser analisados numa base de “intenção de tratar”.
A análise da intenção de tratar é uma estratégia na realização e análise de ensaios aleatorizados e controlados que garante que todos os doentes afectados aos grupos de tratamento ou de controlo são analisados em conjunto como representando esse grupo de tratamento, quer tenham ou não recebido o tratamento prescrito ou completado o estudo.,A intenção de tratar introduz a realidade clínica na investigação, reconhecendo que, por várias razões, nem todos os participantes aleatorizados receberão o tratamento previsto ou completarão o acompanhamento.18
de acordo com a revised CONSORT statement for reporting RCTs, authors of papers should state clearly which participants are included in their analyses.19 a dimensão da amostra por grupo, ou o denominador quando as proporções estão a ser comunicadas, deve ser fornecida para todas as informações resumidas. Os principais resultados devem ser analisados com base na intenção de tratar., Se necessário, podem também ser comunicadas análises adicionais limitadas apenas aos participantes que cumpriram o protocolo previsto (por análise do protocolo).
cálculo de potência e tamanho da amostra
a potência estatística de um RCT é a capacidade do estudo para detectar uma diferença entre os grupos quando tal diferença existe. A potência de um estudo é determinada por vários fatores, incluindo a frequência do resultado em estudo, a magnitude do efeito, o projeto do estudo e o tamanho da amostra.,5 para que um RCT tenha uma chance razoável de responder à pergunta de pesquisa que aborda, o tamanho da amostra deve ser grande o suficiente—isto é, deve haver participantes suficientes em cada grupo.
Quando o tamanho da amostra de um estudo é muito pequeno, pode ser impossível detectar quaisquer diferenças reais no resultado entre os grupos. Tal estudo pode ser um desperdício de recursos e potencialmente antiético. Frequentemente, no entanto, são publicados estudos de pequeno porte que não alegam diferença de resultados entre grupos sem relatar o poder dos estudos., Os investigadores devem assegurar, na fase de planeamento, que existem participantes suficientes para garantir que o estudo tem uma elevada probabilidade de detectar como estatisticamente significativo o menor efeito que seria considerado clinicamente importante.20