conferencista: neste vídeo vamos olhar para antibióticos beta-lactâmicos. As lactamas são amidas tecnicamente, mas são diferentes das amidas típicas. Primeiro vamos olhar para um típico amide. Sabemos que o par solitário de elétrons em nitrogênio não está localizado ao nitrogênio, está deslocalizado, participa em ressonância. Quando desenhamos a ressonância para um amide, este oxigênio aqui recebe uma carga formal negativa, e seria uma dupla ligação entre o carbono e os nitrogénios. Permitam-me que faça um desenho nos nossos grupos., Isso daria à nitrogena mais uma carga formal. Se olharmos para a ressonância da direita e pensarmos sobre o hibridizationstate de nitrogênio nesta estrutura de ressonância, é obviamente SP2 hibridizado aqui, indicando que o nitrogênio é planar. Em um amida ideal o nitrogênio planar dá a melhor sobreposição de orbitais. Isso permite que este par solitário de elétrons seja deslocalizado, o que aumenta a eletrondensidade em torno de Nosso carbono carbonila, de modo que torna nosso carbono carbonila menos eletrofílico, e, portanto, menos reativo. Nós dissemos que é por isso que amidesé geralmente desinteressante aqui., É um amide ideal. Há um especial na penicilina, um amido num anel, que chamamos de lactame. Vamos olhar para a estrutura geral da penicilina aqui, ou um derivado da penicilina, porque você poderia mudar os derivados mudando o grupo R. Pode transformar-se em amoxicilina ou ampicilina ou algo do género. À procura do nosso anel de lactama, é um amida num anel, e podemos ver que aqui está o nosso lactam. Se nós quiséssemos classificar este lactam, o carbono ao lado de thecarbonyl é o carbono alfa. O carbono ao lado do carbono beta, e depois atingimos o nitrogénio., É por isso que chamamos a isto um anel beta-lactâmico. Durante a Segunda Guerra Mundial houve um enorme esforço para sintetizar a penicilina. Os químicos não conheciam a estrutura exacta, mas, obviamente, se conseguissem, seria uma grande ajuda no esforço de guerra. Sabia-se que a penicilina era facilmente hidrolisada em ácido ou na base, e então alguns químicos pensaram que um anel de lactama não poderia estar presente porque há uma ressonância tão forte em Amidas que ela deveria despertar a reatividade, e não deveria ser tão fácil hidrolisá-la. No entanto, outros químicos como R. B., Woodward favoreceu a estrutura beta-lactama, e é claro que os químicos se propuseram a ser corretos. Woodward pensou que este interessante arranjo na penicillin destes dois anéis, deixe-me ir em frente e mostrar-lhe estes dois anéis aqui. Temos um anel de quatro membros,que é o nosso beta-lactama, e depois temos, se você pensa que este anel está separado aqui à direita, um anel de cinco membros. É um sistema de quatro anéis fundidos. Se você olhar para a estrutura Model que eu tirei uma foto aqui na esquerda, você pode ver que este sistema fundiu quatro anéis cinco impede que o thenitrogen seja planar., Deixe-me ir em frente e elevar alguns destes átomos aqui. Este átomo azul é o nitrogénio. Então podemos ver que os nossos ossos estão aqui à esquerda,e depois há o nosso sistema de quatro anéis. Pensando sobre este nitrogênio, olhando para esta geometria aqui, você pode ver que esta ligação está para cima, esta ligação está um pouco para cima. Isto definitivamente não é um planarnitrogen aqui, e porque não é planar você não vai conseguir o mesmo tipo de estabilização de ressonância que nós falamos aqui., O nitrogénio não pode doar uma grande densidade de electrões ao nosso carbono carbonilo por causa deste sistema de quatro anéis, os orbitais não se sobrepõem o suficiente. Porque não há tanta doação de densidade de elétrons para o nosso carbono carbonila, que vai fazer este carbono carbonila mais parcialmente positivo, mais eletrofílico e, portanto, mais reativo. Essa é uma das razões pelas quais esta beta-lactama acabou por ser facilmente hidrolisada. Outra razão pela qual thisbeta-lactam pode quebrar é devido à tensão do anel ou do ângulo. Vamos dar uma olhada neste sistema de quatro anéis fundidos mais uma vez., Deixa – me usar o preto para vermos do que estamos a falar. Aqui está o nosso beta lactam, vou atraí-lo para aqui. Você pode ver o nitrogênio lá em azul. O nosso anel de quatro membros. Se pensarmos no estado de hibridização de, digamos, este carbono aqui, este carbono Está ligado a quatro átomos, é hibridizado com Sp3. O ângulo de ligação ideal para o carbono hibridizado SP3 é de 109,5 graus, esse é o ideal. Podemos ver que estamos longe do ideal nesta situação. Não sei exactamente o que é, mas é definitivamente menos de 109.5., Se pensarmos que isto é um quadrado, pode estar mais perto de 90 graus, algures lá dentro. Um ângulo de ligação de cerca de 90 graus, ou algures perto dele, tenho a certeza que não é exactamente 90 graus, é um desvio deste ângulo de ligação ocular de 109,5. Quanto mais se desviar de 109, 5, mais tensão há, chama-se Tensão do anel ou tensão do ângulo. Quando você está fazendo um conjunto de modelos você pode realmente sentir essas ligações dobram,e isso lhe dá uma idéia sobre a tensão que está presente, fazendo este modelo para que você possa realmente sentir esta tensão de ângulo., A melhor maneira de aliviar a tensão do ângulo seria quebrar o anel, você poderia hidrolisar seu amide. Podes partir o anel aqui e podes ver que é isso que eu desenhei aqui à direita. Hidrolisámos a nossa amida, aliviámos esta tensão angular. Olhando para o ângulo agora, este ângulo aumentou, não está mais em torno de 90, está definitivamente aumentado, está se aproximando do ângulo de ligação ourideal de 109.5. Essa é a ideia de “anglestrain” ou “ring strain”., Abrir o anel alivia a tensão e aproxima o ângulo de ligação do valor ideal, se pensarmos apenas neste carbono, por exemplo, ser hibridizado por Sp3. Temos estes dois factores que tornam o anel beta-lactâmico muito reactivo. Um deles é que não há estabilização da solidez e o outro é tensão do anel. As duas coisas se combinaram para tornar isso extremamente reativo. Vamos dar uma olhada no mecanismo de ação da penicilina., Aqui temos nosso derivado da penicilina, e aqui temos a enzima thetrans peptidase, que é uma enzima em bactérias que é usada para construir as paredes celulares dessa bactéria. Esta é a enzima activa aqui, e podemos ver que a activeenzima tem um OH nela. Este OH vai funcionar como um nucleófilo, e vai atacar o carbono carbonila aqui mesmo no nosso anel beta-lactâmico. Sabemos que este carbonilcarbono é mais eletrofílico do que para a maioria das amidas,e também sabemos que há uma tensão significativa de ângulo ringor aqui., Essa é na verdade a parte reativa da nossa molécula derivada da penicilina. O nucleófilo ataca o electrófilo, e estes aparelhos electrónicos vão parar ao teu oxigénio. Então, quando você reformar o carbonil, esses elétrons se moverão de volta para reformar o carbonil, que vai chutar esses elétrons para o nitrogênio. Este é praticamente apenas um método nucleofílico de substituição acil. Vamos quebrar o amide e mostrar o produto aqui. O que aconteceria? Bem, Deixa-me destacar alguns destes átomos que podemos seguir. Este oxigénio aqui é este oxigénio., E este carbono aqui é este carbono aqui. Quebrámos a ligação entre o carbono e o nitrogénio. Deve ser este nitrogênio aqui, deixe-me ir em frente e rodeá-lo. E este nitrogênio captou um próton no processo. A questão é que agora desactivámos a enzima. Esta é agora uma enzima incapacitada. Já não há esta liberdade aqui. Se estiver desactivado, não pode construir paredes para as bactérias, e se as bactérias não conseguem construir paredes celulares, Isso significa que o nosso sistema imunológico pode combater qualquer tipo de infecção bacteriana sem uma parede celular., Esta é a ideia por trás de como os antibióticos beta-lactâmicos como a penicilina funcionam. Eles impedem o bacteriafrom de construir paredes celulares e, em seguida, o nosso sistema imunes pode fazer o resto. Tudo se resume a pensar na química deste anel beta-lactâmico.