Em outubro de 2004, o Federal Drug Administration (FDA) emitiu um “black-box” etiqueta de aviso indicando que o uso de certos antidepressivos para tratar o transtorno depressivo maior (MDD) em adolescentes pode aumentar o risco de ideações suicidas e comportamentos., O aviso veio logo após a contraparte britânica da FDA, a medicines and Healthcare products Regulatory Agency (MHRA), concluiu que os inibidores selectivos da recaptação da serotonina (ISRSs), com exceção da fluoxetina (Prozac), não devem ser utilizados no tratamento de adolescentes com grandes distúrbios depressivos.a recomendação de 2003 da MHRA, baseada num relatório do grupo de trabalho de peritos do Comité para a segurança dos medicamentos, afirma que, à excepção da fluoxetina, os ISRS não foram considerados eficazes em ensaios clínicos aleatorizados ., Além disso, o grupo também notou um aumento do risco de comportamentos suicidas entre os doentes adolescentes que estavam a ser tratados com ISRS e considerou que o equilíbrio entre riscos e benefícios não favorecia a utilização de ISRS em adolescentes com PDM. Apenas a fluoxetina demonstrou benefícios terapêuticos significativos; a fluvoxamina (Luvox) não demonstrou justificar qualquer análise custo-benefício.

a investigação da MHRA sobre a segurança dos ISRS no tratamento de adolescentes com perturbação depressiva major foi acidental., Ao avaliar o pedido da GlaxoSmithKline para a aprovação do uso de paroxetina (Paxil) no tratamento de adolescentes com perturbação obsessiva compulsiva (OCD) e perturbação de ansiedade social, a MHRA solicitou à GlaxoSmithKline todos os dados, incluindo ensaios não publicados. Um exame dos dados mostrou que a taxa de tentativas de suicídio foi mais elevada entre os doentes adolescentes a tomar paroxetina para o MDD do que entre o grupo controlado com placebo . A MHRA lançou então uma investigação mais ampla sobre a segurança dos ISRS e solicitou todos os dados às empresas farmacêuticas., Foi esta meta-análise das provas recentemente descobertas que levou o grupo de trabalho de peritos à sua recomendação . Em resposta à recomendação da MHRA, a FDA lançou sua própria investigação para determinar se havia um risco aumentado de suicídio entre pacientes pediátricos com DMD sendo tratados com ISRS .

uma diferença significativa entre o estudo da FDA e o da MHRA foi que a FDA realizou uma reclassificação independente da suicidalidade., Uma vez que os ensaios originais não estudaram explicitamente a ligação entre os ISRSs e comportamentos suicidas, a FDA estava preocupada que os dados não utilizassem medições consistentes de suicidalidade entre os ensaios. Um grupo de 10 suicidologistas pediátricos organizados pela Universidade Columbia levaram a uma reclassificação independente e cega. A conclusão desta meta-análise utilizando os dados reclassificados foi que o uso de todos os antidepressivos aumentou os riscos de suicídio entre os doentes pediátricos com PDM ., Como resultado, a FDA emitiu um preto-aviso de caixa para o de nove antidepressivo citalopram (Celexa), fluvoxamina (Luvox), paroxetina (Paxil), fluoxetina (Prozac), sertralina (Zoloft), venlafaxina (Effexor), mirtazapina (Remeron), nefazodona (Serzone) e a bupropiona (Wellbutrin).

a caixa preta é o aviso mais grave que a FDA pode colocar em uma droga curta de uma proibição total. O texto boldfaced aparece no início do folheto informativo que acompanha cada prescrição, avisando que a utilização de antidepressivos em crianças e adolescentes pode aumentar o risco de suicídio., Indica também que, com excepção da fluoxetina para MDD e OCD e da sertralina e fluvoxamina para OCD, os antidepressivos não estão aprovados em doentes pediátricos. Os avisos de caixa preta também proíbem a disseminação de” Anúncios de lembrete ” (ou seja, anúncios que mencionam os nomes das drogas, mas não as suas indicações). Juntamente com um aviso de Caixa Preta, Um guia de medicação para o paciente acompanha cada prescrição ou recarrega para um antidepressivo . O guia adverte que o risco de suicídio de uma criança ou adolescente pode aumentar como resultado de tomar antidepressivos para tratar MDD., Em maio de 2006, a FDA expandiu o aviso para incluir 36 antidepressivos e aumentou a idade de pacientes potencialmente vulneráveis de 18 para 24 .

Prova

A principal dificuldade que a FDA confrontado, foi determinante para que uma política de saúde pública a adoptar na ausência de evidências robustas; confiável e consistente de dados sobre os efeitos dos antidepressivos, especialmente com relação à tendência ao suicídio, em pacientes pediátricos com transtorno depressivo maior foram e continuam a ser escassos.,

Embora a FDA meta-análise dos dados fornecidos pelos fabricantes de produtos farmacêuticos indica que a tendência ao suicídio de risco para o 9 antidepressivos no MDD ensaios foram 1.37 (citalopram) para 8.84 (libertação prolongada venlafaxina) vezes maior do que para o placebo, uma série de outros estudos mostram resultados diferentes . Em um estudo ecológico comparando taxas de suicídio com taxas de prescrição antidepressiva a nível do condado nos Estados Unidos, os investigadores descobriram que taxas mais elevadas de prescrição antidepressiva correlacionavam-se com taxas mais baixas de suicídio entre as crianças ., Outro estudo baseado na população do risco de suicídio durante a fase inicial do tratamento antidepressivo para 65 .103 doentes (não restrito a crianças) não mostrou um risco elevado de suicídio ou tentativas de suicídio que levou a hospitalização. Mais recentemente, uma meta-análise concluiu que o uso de fluoxetina no tratamento de doentes pediátricos com DMDD não aumentou nem diminuiu significativamente o risco de suicídio .,para além do custo desconhecido do aumento do risco de suicídio, existem evidências contraditórias sobre a eficácia dos antidepressivos no tratamento de doentes pediátricos com perturbação depressiva major. A FDA aprovou a fluoxetina para o tratamento pediátrico de MDD, e vários estudos oferecem evidências de apoio . No entanto, um estudo sobre a sertralina—um medicamento não aprovado pela FDA para o tratamento da depressão pediátrica-demonstrou que superou os placebos num ensaio clínico randomizado .,com evidência limitada, a FDA deve determinar se os benefícios terapêuticos dos antidepressivos para o tratamento de DDD pediátricos superam o custo de um risco aparente elevado de suicídio. O dilema é agudo: não fazer nada pode expor adolescentes e crianças que estão tomando antidepressivos a um alto risco de suicídio por possíveis escassos benefícios terapêuticos, mas a advertência prematura sobre o perigo de antidepressivos também pode desencorajar o tratamento muito necessário para pacientes com transtorno depressivo major pediátrico.,de facto, dois estudos recentes identificam algumas preocupações com o alerta da caixa negra da FDA sobre antidepressivos. Um dos principais objectivos da instituição do rótulo foi assegurar uma maior supervisão dos doentes pediátricos durante as fases iniciais do tratamento antidepressivo. Em um estudo pós-guerra, os investigadores descobriram que a frequência de contato entre pacientes e clínicos não aumentou .mais preocupante ainda é a possibilidade de que o aviso da FDA possa ter levado a um declínio imprevisto tanto nos diagnósticos de depressão como nos tratamentos., Em um estudo de 2009, os investigadores relataram que entre 2004 (o ano do surgimento do alerta caixa negra) e 2007, houve uma queda substancial no número de casos de MDD diagnosticados em todo o país, ao contrário de projeções baseadas em dados históricos . A advertência não só afetou os casos pediátricos possivelmente, mas também teve um efeito colateral nos casos adultos e geriátricos.

o mesmo estudo também observou que, embora o uso de antidepressivos no tratamento da depressão major tenha diminuído, não houve aumento correspondente nos tratamentos substitutos., Os pacientes de todas as idades com MDD, ao que parece, são menos propensos a serem diagnosticados com a doença e são menos propensos a receber tratamentos adequados desde a introdução do alerta caixa negra. Além disso, um exame recente de dados de suicídio adolescente do Centro Nacional de lesões e prevenção e Controle mostra que, ao contrário da tendência descendente antes de 2003, houve um aumento significativo na mortalidade devido ao suicídio adolescente entre 2003 e 2005 ., Embora não se possa estabelecer com confiança uma relação causal entre a introdução do alerta de caixa negra e o aumento dos suicídios de adolescentes, os dados suscitam sérias preocupações sobre as consequências não intencionais do aviso da FDA.

análise

pode-se questionar a sabedoria da decisão da FDA de emitir um alerta de caixa preta com base em evidências limitadas sobre o risco de suicídio e a eficácia de antidepressivos no tratamento de MDD., A questão política mais substantiva é a de saber o que uma agência reguladora deve fazer quando uma decisão política urgente tem de ser tomada na ausência de provas de qualidade .em sua defesa do teísmo, o filósofo americano William James argumenta na vontade de acreditar que as decisões nem sempre têm que ser feitas com base em evidências . De facto, em algumas circunstâncias, não seria irracional tomar decisões na ausência de provas de apoio., Para Tiago, as circunstâncias que justificam tomar decisões não baseadas em provas devem satisfazer três condições: devem ser vivas, forçadas e importantes. Uma decisão viva é aquela em que a escolha ou a hipótese contém algum apelo, embora pequeno. Uma decisão forçada é uma decisão que não pode ser evitada. James sugere que o imperativo de “escolher entre sair com seu guarda-chuva ou sem ele” não é uma decisão forçada; pode-se simplesmente evitar tomar uma decisão por não sair. Uma disjunção logicamente exaustiva como” seja teísta ou não ” força uma decisão., Por último, uma decisão importante é uma decisão que implica uma participação significativa.o dilema enfrentado pela FDA satisfez todas as três condições. Estava vivendo no sentido de que uma ampla gama de resultados de custo-benefício da prescrição de antidepressivos para pacientes pediátricos com MDD eram todos plausíveis à luz de um quase vácuo de evidências. De acordo com a visão de James do raciocínio pragmático, a falta de suporte evidencial significaria que a crença e a crença contra o uso de antidepressivos para tratar com segurança os pacientes pediatras de MDD eram igualmente racionais., Avisar ou não avisar constitui um dilema logicamente exaustivo. Nem a FDA poderia ter evitado a decisão. Por último, os riscos inerentes à decisão eram obviamente elevados.

A FDA enfrentou um dilema em que era epistemicamente defensável tomar uma decisão sem base em provas. Mas a decisão foi moralmente defensável? Ao fazer uma recomendação pública, a FDA minou a neutralidade probatória no tratamento da MDD pediátrica com antidepressivos. O aviso agora se torna, por si só, “evidência”, mesmo que a decisão da FDA não fosse baseada em evidências.,

uma via moralmente preferível poderia ter sido apresentar a falta de evidência claramente e reiterar a racionalidade de qualquer uma das escolhas. Permitir que os indivíduos tomem suas próprias decisões demonstra respeito por múltiplas opções racionais em um contexto de escassez de evidências.Investigação Clínica/populações vulneráveis, ética/prática, saúde Mental/depressão, div / div>, Inibidores selectivos da recaptação da serotonina (ISRSs): resumo da situação regulamentar e recomendações CSM relacionadas com a perturbação depressiva major (MDD) em crianças e adolescentes, incluindo o resumo dos dados de segurança e eficácia disponíveis. http://www.mhra.gov.uk/Safetyinformation/Safetywarningsalertsandrecalls/Safetywarningsandmessagesformedicines/CON019494?useSecondary=&showpage=1. Acessado Em 11 De Março De 2012.medicamentos e produtos de saúde Relatório da Comissão da segurança dos medicamentos. http://www.mhra.gov.uk/home/groups/es-policy/documents/websiteresources/con014159.pdf; 2003: 49. Acessado Em 11 De Março De 2012.Emslie G, Kratochvil C, Vitiello B, et al. O grupo de classificação de Suicidalidade da Columbia e a equipa Tads., Tratamento para adolescentes com depressão estudo: resultados de segurança J Am Acad Child Adolesc Psychiatry. 2006;45(12):1440-1455. Medicines and Healthcare products Regulatory Agency Committee on the Safety of Medicine. Report of the CSM expert working group on the safety of selective serotonin Recovery inhibitors antidepressants. http://www.mhra.gov.uk/home/groups/pl-p/documents/drugsafetymessage/con019472.pdf; 2004. Acessado Em 11 De Março De 2012.Hammad TA, Laughren T, Racoosin J. Suicidalidade em doentes pediátricos tratados com antidepressivos. Psiquiatria Arch Gen. 2006;63(3):322-339., Administração de alimentos e medicamentos. Revisions to medication guide. http://www.fda.gov/downloads/Drugs/DrugSafety/InformationbyDrugClass/ucm100211.pdf; 2007. Acessado Em 11 De Março De 2012.Administração de alimentos e medicamentos. Revisões da rotulagem dos produtos. http://www.fda.gov/downloads/Drugs/DrugSafety/InformationbyDrugClass/UCM173233.pdf; 2007. Acessado Em 11 De Março De 2012.Hammad, Laughren, Racoosin, 337.Gibbons RD, Hur K, Bhaumik DK, Mann JJ. A relação entre as taxas de prescrição antidepressiva e a taxa de suicídio adolescente precoce. Sou Psiquiatra. 2006;163(11):1898-1904. Simon GE, Savarino J, Operskalski B, Wang PS., Risco de suicídio durante o tratamento antidepressivo. Sou Psiquiatra. 2006;163(1):41-47. Gibbons RD, Brown CH, Hur K, Davis JM, Mann JJ. Pensamentos e comportamento suicidas com tratamento antidepressivo: reanálise dos estudos aleatorizados, controlados com placebo, da fluoxetina e da venlafaxina. Psiquiatria Arch Gen. 2012 Fev 9 .March J, Silva S, Petrycki s, et al. Equipa de tratamento para adolescentes com depressões., Fluoxetina, Terapia Cognitivo-Comportamental, e a sua combinação para adolescentes com depressão: tratamento para adolescentes com estudo de depressão (TDS), ensaio controlado aleatorizado. JAMA. 2004;292(7):807-820. Bridge JA, Iyengar S, Salary CB, et al. Resposta clínica e risco de ideação suicida notificadas e tentativas de suicídio no tratamento antidepressivo pediátrico: uma meta-análise de ensaios clínicos controlados e aleatorizados. JAMA. 2007;297(15):1683-1696. Wagner KD, Ambrosini P, Rynn M, et al., Eficácia da sertralina no tratamento de crianças e adolescentes com perturbação depressiva major: dois ensaios controlados e aleatorizados. JAMA. 2003;290(8):1033-1041. Morrato EH, Libby AM, Orton HD, et al. Frequência do contacto do Fornecedor após consulta da FDA sobre o risco de suicídio pediátrico com os ISRSs. Sou Psiquiatra. 2008;165(1):42-50. Libby AM, Orton HD, Valuck RJ. Diminuição persistente no tratamento da depressão após advertências da FDA. Psiquiatria Arch Gen. 2009;66(6):633-639. Bridge JA, Greenhouse JB, Weldon AH, Campo JV, Kelleher KJ., Tendências suicidas entre os jovens de 10 a 19 anos nos Estados Unidos, 1996-2005. JAMA. 2008;300(9):1025-1026. a pressão do público foi imensa para a FDA agir à luz das recomendações da MHRA. A FDA realizou audições que incluíram apresentações apaixonadas de pais que acreditavam que os suicídios de seus filhos estavam relacionados com SSRIs. Além disso, o San Francisco Chronicle relatou que a FDA aparentemente impediu um membro do Grupo Columbia de falar em público sobre os riscos de suicídio dos SSRIs., Como resultado, membros do Congresso convocaram representantes para audiências públicas, a fim de determinar se a FDA tinha agido de forma inadequada. Waters R. Drug report barred by FDA: scientist links antidepressivos to suicides in kids. San Francisco Chronicle. 1 de fevereiro de 2004. http://www.sfgate.com/cgi-bin/article.cgi?f=/c/a/2004/02/01/MNGB64MJSP1.DTL&ao=all. Acessado Em 11 De Março De 2012.James W. William James: Writings 1878-1899. New York: Library of America; 1992.