a notícia da semana passada de que um segundo doente pode ter sido curado do VIH utilizando um transplante de medula óssea de um dador com resistência conhecida ao VIH trouxe nova atenção a uma mutação genética que muitos investigadores acreditam ser a chave para acabar com a epidemia.
O CCR5 delta 32 mutação, que foi descoberto há mais de 20 anos, desativa o receptor CCR5 na superfície de células brancas do sangue., O HIV usa este receptor quase como uma chave — ele se agarra nele para entrar na célula. Sem uma versão de trabalho do CCR5, o HIV é essencialmente excluído do sistema imunológico da pessoa. A mutação é mais comum entre as pessoas de ascendência do Norte da Europa. Aproximadamente 10% das pessoas na Europa e nos Estados Unidos herdaram isso de um de seus pais, mas é apenas protetor nos 1% que são homozigotos-o que significa que eles herdaram um gene mutante de ambos os pais. Estudos têm mostrado que estes indivíduos são 100 vezes menos propensos a contrair HIV se expostos ao vírus.,no futuro, esta pode ser a força motriz por trás da terapia genética e vacinas, mas a mutação tem um passado que é igualmente fascinante. Ela pré-data o HIV em milhares de anos, e os cientistas não podem concordar em suas origens exatas. Foi também o centro do debate ético do ano passado sobre um conjunto de gémeos que foram geneticamente modificados como embriões utilizando a tecnologia CRISPR.,
a história antiga da mutação CCR5 Delta 32
geneticistas dizem que a mutação CCR5 delta 32 existiu até 2.500 anos atrás, mas naquela época provavelmente ocorreu em apenas 1 em 20.000 europeus, em comparação com 1 em 10 hoje. Eles acreditam que alguma doença viral forneceu a pressão de seleção necessária para aumentar a frequência da mutação. Em outras palavras, houve surtos de um vírus que era mais propenso a matar as pessoas que não tinham esta mutação, deixando uma maior proporção de pessoas com ela para viver e se reproduzir., À medida que este processo se repete geração após geração, a mutação torna-se mais comum. Naturalmente, este vírus não poderia ter sido HIV, porque não se desenvolveu até séculos mais tarde.
Alguns pesquisadores têm a hipótese de que a peste bubônica foi o culpado, mas o que é improvável, porque ele foi causado por uma infecção bacteriana, não um vírus., A varíola também foi sugerida, mas o falecido pesquisador Christopher Duncan da Universidade de Liverpool pensou que isso era improvável, porque esse vírus não se desenvolveu até os anos 1600 — o que, geneticamente falando, não foi tempo suficiente para ter exercido tanta pressão de seleção.
em 2005, Duncan e a pesquisadora Susan Scott usaram modelagem computacional para determinar quais epidemias explicariam por que a mutação é encontrada em altas concentrações na Europa e Escandinávia, mas raramente perto do Mediterrâneo., Sua pesquisa aponta para as pragas da Idade Média que atingiram a Europa entre 1340 e 1660. Eles acreditavam que essas pragas eram surtos recorrentes de uma febre hemorrágica letal viral que usava CCR5 para entrar no sistema imunológico dos ancestrais da Europa.Duncan e Scott disseram que isso explica a pressão de seleção suficiente, porque impactou várias gerações e foi 100% letal. Além disso, explica o padrão geográfico da mutação de hoje, porque esses surtos continuaram em lugares como Hungria, Polônia, Rússia, Suécia e Copenhague até 1700.,no entanto, nem todos os investigadores concordam com esta conclusão. Por um lado, alguns cientistas acreditam que, como a peste bubônica, as pragas da Idade Média eram bacterianas e não virais.
Um Mais Recente CCR5 Controvérsia
Em novembro de 2018, Chinês pesquisador Ele Jiankui, Ph. D., anunciou o nascimento de duas meninas a partir de embriões que tinham sido geneticamente modificados para assemelhar-se aqueles com o CCR5 delta 32 mutação. Este foi o primeiro nascimento de sete casais discordantes do HIV que procuraram tratamentos de fertilidade dele., Em cada casal, o pai era HIV positivo e a mãe era HIV negativo. Ele disse à Associated Press que ele tinha alterado os embriões não para protegê-los de obter o HIV de seus pais (o que é altamente improvável), mas como uma forma de protegê-los contra o HIV mais tarde na vida.
não há estudo publicado sobre este trabalho, mas ele relatou que um dos gêmeos tem dois genes alterados, o que deve torná-la resistente à maioria do HIV. O outro gémeo tem um gene alterado, o que não é suficiente para protecção.,a comunidade científica internacional criticou-o profundamente por esta pesquisa, que eles disseram ser prematura e desnecessária. Por um lado, ainda não sabemos todos os potenciais efeitos negativos de ter receptores CCR5 não funcionais. Há pesquisas, por exemplo, que sugerem que as pessoas com a mutação são mais suscetíveis ao vírus do Nilo Ocidental.a edição de genes também pode trazer novas questões chamadas efeitos “fora do alvo” que podem mudar outras coisas sobre como os embriões se desenvolvem., Ninguém ainda sabe quais podem ser os efeitos imprevistos da desativação do CCR5, embora algumas pesquisas que saíram no mês passado descobriram que ele alterou a função cerebral em ratos (na verdade, melhorou sua capacidade motora). Como ele alterou os embriões em uma fase tão precoce (antes do desenvolvimento de espermatozóides e óvulos), quaisquer efeitos fora do alvo seriam levados para as gerações subsequentes. Como Eric Topol, M. D., O chefe do Scripps Research Translational Institute na Califórnia, disse à Associated Press: “isso é muito prematuro. Estamos a lidar com as instruções de operação de um ser humano. É importante.,”
não é claro se ele deu suficiente consentimento informado aos pais quando descreveu o projecto como uma potencial vacina contra o VIH. Muitos também o acusam de fazer esta experiência particular para provar que a edição de genes poderia ser feita em vez de resolver um problema real na vida dos indivíduos. Anthony Fauci, M. D.,, diretor do National Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIAID), disse à revista Science: “existem tantas maneiras de se proteger de forma adequada, eficiente e definitiva contra o HIV que o pensamento de editar os genes de um embrião para chegar a um efeito que você poderia facilmente fazer de tantas outras maneiras em minha mente não é ético.,”
A Londres e Berlim Pacientes
A controvérsia sobre Ele os estudos sugerem que ele vai ser anos antes de pesquisadores do mainstream são confortáveis usando o gene tecnologia de edição para desativar o normal do gene CCR5 em embriões e criar uma geração com HIV imunidade. Mas todos os olhos estão ainda sobre esta mutação, porque desempenhou um papel fundamental no tratamento recebido por ambos os homens que agora Se pensa terem sido curados do HIV.,os homens — referidos como o paciente de Berlim e o paciente de Londres, respectivamente — receberam transplante alogénico de células estaminais hematopoiéticas como um tratamento para o câncer. Estes transplantes são projetados para substituir células danificadas por doença, infecção, ou quimioterapia com células saudáveis de um doador, de modo que o corpo do paciente pode essencialmente reconstruir o seu sistema imunológico. Nestes casos, os médicos escolheram doadores com a mutação CCR5 delta 32 na esperança de que, quando o sistema imunológico reconstruído com as novas células, ele também poderia combater o HIV sem medicação., O tratamento, no entanto, é muito intenso, uma vez que exige que os pacientes primeiro para matar as células da medula existente com quimioterapia ou radiação e para tomar medicamentos para suprimir o seu sistema imunológico, de modo que não atacar as células doadoras.
o doente de Berlim foi identificado mais tarde como Timothy Ray Brown e está agora sem medicação Há 12 anos. Brown, que estava sendo tratado por leucemia na época, chegou perto da morte durante seu tratamento e foi até mesmo colocado em um coma medicamente induzido em um ponto.,pesquisadores tentaram durante anos replicar o sucesso que tiveram com Brown, mas o HIV continuou retornando em pacientes subsequentes. Alguns preocupados que o sucesso de Brown não fosse a prova de que a mutação CCR5 delta 32 era a chave para tratar o HIV como esperado, mas apenas um acaso causado por intensa, quase fatal, radiação.
então, em Março de 2019, pesquisadores anunciaram o sucesso do paciente de Londres (que pediu para não ser nomeado). Ele recebeu um transplante de medula óssea para tratar o linfoma de Hodgkin. O tratamento dele foi menos intenso que o do Brown, e nunca esteve tão doente., Ele agora está sem HIV sem medicação há 18 meses. O paciente de Londres é um dos 38 pacientes que receberam tratamento similar que estão sendo seguidos atualmente por um grupo de pesquisadores. Um segundo paciente do grupo está sem HIV há quatro meses.enquanto os especialistas estão ansiosos para ver como esses pacientes se saem, parece haver consenso de que este tratamento é muito intenso para se tornar comum, especialmente numa era em que a medicação pode tornar o vírus indetectável e intransmitível.,
ainda assim, o sucesso do paciente de Londres é significativo, porque prova que o caso de Brown não foi um acaso e, como tal, coloca o foco de volta ao CCR5. Paula Cannon, Ph. D., Uma microbiologista molecular que estuda HIV na Escola de Medicina Keck da Universidade do Sul da Califórnia, disse à revista Wired: “há um bom menu de coisas que poderíamos fazer agora., O que estes dois pacientes nos mostraram é que atacar o reservatório de células infectadas, ao mesmo tempo, fornecendo novas e brilhantes células imunitárias resistentes ao HIV pode resultar em uma cura.”
outras formas potenciais de tirar partido do CCR5 Delta 32
já existe uma droga chamada maraviroc (Selzentry, Celsentri) que simula a mutação ligando-se ao receptor CCR5, tornando impossível para o HIV fazê-lo. Como outros medicamentos para o HIV, no entanto, esta droga tem de ser tomada todos os dias. Os investigadores esperam criar uma versão que possa durar mais tempo.,duas terapias genéticas desenvolvidas utilizando ferramentas de edição genética mais antigas já estão em ensaios com seres humanos. Estes tratamentos alteram as células imunitárias em pessoas com HIV para destruir seus receptores CCR5, tornando as células projetadas resistentes ao HIV. Outros estudos que utilizam estratégias semelhantes com tecnologias CRISPR ainda estão nas fases anteriores. Pesquisadores da Universidade Temple apresentaram algumas de suas descobertas positivas de experimentos com macacos na semana passada também.,
também é importante notar que o CCR5 delta 32 mutação não protege contra o HIV. Um paciente que teve o tratamento da medula óssea mais tarde descobriu-se ter uma forma de HIV chamado tropismo CXCR4, que usa um receptor diferente para entrar nas células. Os médicos não sabem se o paciente contraiu este tipo de vírus após o tratamento ou se alguns pacientes abrigam uma pequena quantidade de vírus com tropismo para o CXCR4 que começa a se multiplicar quando outros tipos de HIV não estão presentes.,
é por isso que a pesquisa de HIV continua em muitas frentes — desde a terapia genética a ensaios de vacinas a novas versões injetáveis de terapias anti-retrovirais que poderiam fornecer os mesmos resultados com apenas uma foto mensal — apenas alguns dos quais dependem da mutação CCR5 delta 32. Como Timothy Henrich, M. D., um pesquisador de HIV na Universidade da Califórnia, em São Francisco, disse à Ciência Popular: “temos que ter paciência. Há muitas estratégias, e estão em estágios iniciais. Não precisamos desistir só porque não encontramos uma cura escalável e rentável para todos., Isso nos lembra que o processo científico pode ser lento, mas se feito corretamente, podemos fazer avanços.”