randomizacja

randomizacja odnosi się do procesu przydzielania uczestników badania do grup doświadczalnych lub kontrolnych w sposób losowy, tak aby każdy uczestnik miał równe prawdopodobieństwo przypisania do danej grupy.Głównym celem randomizacji jest wyeliminowanie uprzedzeń selekcyjnych i zrównoważenie znanych i nieznanych czynników zakłócających w celu utworzenia grupy kontrolnej, która jest jak najbardziej podobna do grupy leczonej.,

metody losowego przypisywania uczestników do grup, które ograniczają stronniczość, obejmują wykorzystanie tabeli liczb losowych i programu komputerowego, który generuje liczby losowe. Metody przypisania, które są podatne na uprzedzenia obejmują naprzemienne przypisanie lub przypisanie według daty urodzenia lub numeru przyjęcia do szpitala.10

w bardzo dużych badaniach klinicznych prosta randomizacja może prowadzić do równowagi między grupami w liczbie pacjentów przydzielonych do każdej z grup oraz w charakterystyce pacjentów. Jednak w” mniejszych ” badaniach może tak nie być., Randomizacja blokowa i stratyfikacja to strategie, które mogą być stosowane w celu zapewnienia równowagi między grupami pod względem wielkości i charakterystyki pacjenta.11

randomizacja blokowa

randomizacja blokowa może być stosowana w celu zapewnienia równowagi w liczbie pacjentów przydzielonych do każdej z grup w badaniu. Uczestnicy są rozpatrywani w blokach, powiedzmy, czterech na raz., Użycie bloku o rozmiarze czterech dla dwóch ramion leczenia (A i B) doprowadzi do sześciu możliwych układów dwóch As i dwóch BS (bloków):

AABB BBAA ABAB BABA ABBA BAAB

losowa sekwencja liczb jest używana do wyboru konkretnego bloku, który określa kolejność przydziału dla pierwszych czterech badanych. W tej samej żyle grupa terapeutyczna jest przydzielana kolejnym czterem pacjentom w kolejności określonej przez następny losowo wybrany blok.,

stratyfikacja

chociaż randomizacja może pomóc w usunięciu uprzedzeń selekcyjnych, nie zawsze gwarantuje to, że grupy będą podobne pod względem ważnych cech pacjenta.W wielu badaniach ważne czynniki prognostyczne są znane przed badaniem. Jednym ze sposobów zapewnienia, że grupy są jak najbardziej identyczne, jest generowanie oddzielnych list randomizacyjnych dla różnych kombinacji czynników prognostycznych. Metoda ta nazywana jest stratyfikacją lub stratyfikowanym pobieraniem bloków., Na przykład w badaniu żywienia dojelitowego w indukcji remisji w aktywnej chorobie Leśniowskiego-Crohna potencjalnymi czynnikami stratyfikacji mogą być aktywność choroby (wskaźnik aktywności choroby Leśniowskiego-Crohna (pcdai) ⩽25 v > 25) i lokalizacja choroby (zajęcie jelita cienkiego v brak zajęcia jelita cienkiego)., Zestaw bloków może być wygenerowany dla tych pacjentów, którzy mają PCDAI ⩽25 i mają choroby jelita cienkiego; tych, którzy mają PCDAI ⩽25 i nie mają choroby jelita cienkiego; tych, którzy mają PCDAI >25 i mają choroby jelita cienkiego; i tych, którzy mają PCDAI >25 i nie mają choroby jelita cienkiego.

ukrywanie alokacji

ukrywanie alokacji jest techniką, która jest używana w celu zapobiegania uprzedzeniom selekcji poprzez ukrywanie sekwencji alokacji od osób przypisujących uczestników do grup interwencyjnych, aż do momentu przypisania., Technika ta uniemożliwia badaczom świadome lub nieświadomie wpływanie na to, którzy uczestnicy są przypisani do danej grupy interwencyjnej. Na przykład, jeśli sekwencja randomizacji pokazuje, że pacjent numer 9 otrzyma leczenie A, zatajenie przydziału usunie zdolność naukowców lub innych pracowników służby zdrowia do manewrowania w celu umieszczenia innego pacjenta w pozycji 9.,

W niedawnym badaniu obserwacyjnym Schulz i wsp.wykazali, że w badaniach, w których przydział nie był ukryty, szacunki skuteczności leczenia były przesadzone o około 41% w porównaniu z tymi, które zgłaszały odpowiednie ukrycie przydziału.13

powszechnym sposobem ukrywania przydziału jest zamknięcie każdego pojedynczego przydziału w nieprzezroczystej kopercie.10 jednak metoda ta może mieć wady, a” odległość ” randomizacja jest ogólnie preferowana.14 randomizacja na odległość oznacza, że sekwencja przydziałów powinna być całkowicie usunięta z tych, którzy dokonują przydziałów., Badacz, po rekrutacji pacjenta, dzwoni do centralnego serwisu randomizacyjnego, który wydaje przydział leczenia.

chociaż RCT powinien teoretycznie eliminować błąd wyboru, istnieją przypadki, w których błąd ten może wystąpić.15 nie powinieneś zakładać, że metodologia badania jest ważna tylko dlatego, że jest określona jako RCT. Każdy błąd wyboru w RCT unieważnia projekt badania i sprawia, że wyniki nie są bardziej wiarygodne niż badanie obserwacyjne., Jak zasugerowali Torgesson i Roberts, wyniki domniemanego RCT, którego randomizacja została zagrożona przez, powiedzmy, złe ukrywanie przydziału, mogą być bardziej szkodliwe niż wyraźnie nierandomizowane badanie, ponieważ stronniczość w tym ostatnim jest potwierdzona, a analiza statystyczna i późniejsza interpretacja mogły to wziąć pod uwagę.14

oślepianie

w badaniach klinicznych zawsze istnieje ryzyko, że postrzeganie zalet jednego leczenia nad innym może wpływać na wyniki, prowadząc do stronniczych wyników., Jest to szczególnie ważne, gdy stosuje się subiektywne miary wyników. Pacjenci, którzy są świadomi, że otrzymują to, co uważają za drogie nowe leczenie, mogą zgłosić, że są lepsi niż w rzeczywistości. Ocena lekarza, który oczekuje, że dane leczenie będzie skuteczniejsze od innego, może być zachwiana na korzyść tego, co postrzega jako skuteczniejsze leczenie. Kiedy osoby analizujące dane wiedzą, która grupa leczenia była która, może istnieć tendencja do” overanalyse ” danych dla wszelkich drobnych różnic, które wspierałyby jedno leczenie.,

znajomość otrzymanego leczenia może również wpływać na postępowanie pacjentów w trakcie badania, co może być źródłem uprzedzeń. Na przykład, nie może być pokusa dla lekarza, aby dać więcej opieki i uwagi podczas badania do pacjentów otrzymujących to, co on postrzega jako mniej skuteczne leczenie w celu zrekompensowania postrzegane wady.

aby kontrolować te uprzedzenia, można podjąć „oślepianie”., Termin oślepianie (czasami nazywany maskowaniem) odnosi się do praktyki zapobiegania uczestnikom badań, pracownikom służby zdrowia i tym, którzy zbierają i analizują dane, wiedząc, kto jest w grupie eksperymentalnej, a kto w grupie kontrolnej, w celu uniknięcia ich wpływu na taką wiedzę.16 Ważne jest, aby autorzy artykułów opisujących RCT jasno określili, czy uczestnicy, badacze lub oceniający dane byli lub nie byli świadomi przypisanego leczenia.,

w badaniu, w którym uczestnicy nie znają szczegółów leczenia, ale naukowcy tak, używa się terminu „single blind”. Kiedy zarówno uczestnicy, jak i zbieracze danych (pracownicy służby zdrowia, badacze) są nieświadomi przydzielonego leczenia, używa się terminu „podwójnie ślepa”. Kiedy, rzadko, uczestnicy badania, Kolektory Danych i oceniających dane, takie jak statystycy są wszyscy ślepi, badanie jest dalej „potrójna ślepa”.5

ostatnie badania wykazały, że oślepianie pacjentów i pracowników służby zdrowia zapobiega uprzedzeniom., Badania, które nie były podwójnie zaślepione, dawały większe szacunki efektów leczenia niż badania, w których autorzy zgłaszali podwójne oślepianie (współczynniki szans były przesadzone średnio o 17%).17

należy zauważyć, że chociaż oślepianie pomaga zapobiegać uprzedzeniom, to jego efekt jest słabszy niż ukrywanie alokacji.17 ponadto, w przeciwieństwie do ukrywania przydziału, oślepianie nie zawsze jest właściwe lub możliwe., Na przykład, w randomizowanym kontrolowanym badaniu, w którym porównuje się żywienie dojelitowe z kortykosteroidami w leczeniu dzieci z aktywną chorobą Leśniowskiego-Crohna, może być niemożliwe, aby oślepić uczestników i pracowników służby zdrowia do przypisanej interwencji, chociaż nadal może być możliwe, aby oślepić osoby analizujące dane, takie jak statystycy.

, Randomizacja zapewnia, że znane i nieznane wyjściowe czynniki zakłócające równoważą się w grupach leczonych i kontrolnych. Jednak po randomizacji jest prawie nieuniknione, że niektórzy uczestnicy nie ukończą badania z jakiegokolwiek powodu. Uczestnicy mogą odstąpić od zamierzonego protokołu z powodu błędnej diagnozy, niezgodności lub wycofania. Kiedy tacy pacjenci są wykluczeni z analizy, nie możemy być już pewni, że ważne wyjściowe czynniki prognostyczne w obu grupach są podobne. W ten sposób główne uzasadnienie losowej alokacji zostaje odrzucone, co prowadzi do potencjalnego uprzedzenia.,

aby zmniejszyć ten błąd, wyniki powinny być analizowane na podstawie „zamiaru leczenia”.

Analiza zamiaru leczenia jest strategią prowadzenia i analizy randomizowanych kontrolowanych badań klinicznych, która zapewnia, że wszyscy pacjenci przydzieleni do grupy leczonej lub grupy kontrolnej są analizowani razem jako reprezentujący to ramię leczenia, niezależnie od tego, czy otrzymali przepisane leczenie lub ukończyli badanie.,5 zamiar leczenia wprowadza rzeczywistość kliniczną do badań, uznając, że z kilku powodów nie wszyscy uczestnicy randomizowani otrzymają zamierzone leczenie lub zakończą obserwację.18

zgodnie ze zmienionym oświadczeniem o zgłaszaniu RCT autorzy referatów powinni jasno określić, którzy uczestnicy są włączeni do ich analiz.19 należy podać wielkość próby na grupę lub mianownik, gdy podaje się proporcje, dla wszystkich informacji podsumowujących. Główne wyniki powinny być analizowane na podstawie zamiaru leczenia., W razie potrzeby można również zgłaszać dodatkowe analizy ograniczone tylko do uczestników, którzy wypełnili planowany protokół (analizy według protokołu).

moc i obliczanie wielkości próbki

moc statystyczna RCT to zdolność badania do wykrycia różnicy między grupami, gdy taka różnica istnieje. Moc badania jest określona przez kilka czynników, w tym częstotliwość badanego wyniku, wielkość efektu, projekt badania i wielkość próby.,5 aby RCT miało rozsądną szansę na odpowiedź na pytanie badawcze, które adresuje, wielkość próby musi być wystarczająco duża—to znaczy, musi być wystarczająco dużo uczestników w każdej grupie.

gdy wielkość próby badania jest zbyt mała, może być niemożliwe wykrycie prawdziwych różnic w wynikach między grupami. Takie badanie może być marnotrawstwem zasobów i potencjalnie nieetyczne. Często jednak publikowane są badania o małych rozmiarach, które nie stwierdzają różnicy w wynikach między grupami, bez zgłaszania MOCY BADAŃ., Naukowcy powinni zapewnić na etapie planowania, że jest wystarczająco dużo uczestników, aby zapewnić, że badanie ma wysokie prawdopodobieństwo wykrycia jako statystycznie znaczący najmniejszy efekt, który byłby uważany za klinicznie ważny.20