Farmakologia kliniczna
mechanizm działania
oseltamiwir jest lekiem przeciwwirusowym o działaniu przeciwko wirusowi grypy .
farmakokinetyka
wchłanianie i biodostępność
oseltamiwir jest wchłaniany z przewodu pokarmowego po doustnym podaniu Tamiflu (fosforanu oseltamiwiru) i jest w znacznym stopniu przekształcany głównie przez esterazy wątrobowe do karboksylanuoseltamiwiru., Co najmniej 75% dawki doustnej dociera do układu krążenia jako karboksylan oseltamiwiru, a mniej niż 5% dawki doustnej dociera do układu krążenia jako oseltamiwir (patrz Tabela 6).,xylate FollowingMultiple Dosing of 75 mg Capsules Twice Daily (n=20)
| Parameter | Oseltamivir | Oseltamivir Carboxylate |
| Cmax (ng/mL) | 65(26) | 348 (18) |
| AUC0-12h (ng•h/mL) | 112 (25) | 2719 (20) |
Plasma concentrations ofoseltamivir carboxylate are proportional to doses up to 500 mg given twicedaily (about 6.,7-krotność maksymalnej zalecanej dawki TAMIFLU).
jednoczesne podawanie z pokarmem nie miało istotnego wpływu na maksymalne stężenie oseltamiwiru karboksylanu oseltamiwiru w osoczu (551 ng/mL w Warunkach przyspieszonych i 441 ng/mL w warunkach po posiłku) oraz obszar pod krzywą czasu plazmakoncentracji (6218 ng•h/mL w warunkach po posiłku i 6069 ng•h / mL w warunkach po posiłku).
Dystrybucja
objętość dystrybucji(VSS) karboksylanu oseltamiwiru, po podaniu dożylnym w 24 obiektach (TAMIFLU nie jest dostępny w postaci dożylnej), wahała się od 23 do 26 litrów.,
Wiązanie oseltamiwirkarboksylanu z białkami osocza ludzkiego jest niskie (3%). Wiązanie oseltamiwiru z ludzkim białkiem osocza wynosi 42%, co jest niewystarczające, aby spowodować znaczące interakcje leków oparte na rozmieszczeniu.
eliminacja
wchłonięty oseltamiwir isprimarily (>90%) wydalany przez konwersję do aktywnego metabolitu,karboksylanu oseltamiwiru. U większości pacjentów po podaniu doustnym stężenie oseltamiwiru w osoczu zmniejszyło się z okresem półtrwania wynoszącym od 1 do 3 godzin.Karboksylan oseltamiwiru nie jest dalej metabolizowany i jest eliminowany w moczu., U większości pacjentów po podaniu doustnym stężenie karboksylanu oseltamiwiru w osoczu zmniejszyło się z okresem półtrwania wynoszącym od 6 do 10 godzin.
metabolizm
oseltamiwir jest w znacznym stopniu przekształcany do activemetabolite, karboksylanu oseltamiwiru, przez esterazy zlokalizowane głównie w organizmie. Karboksylan oseltamiwiru nie jest dalej metabolizowany. Ani oseltamiwirnor karboksylan oseltamiwiru nie jest substratem ani inhibitorem izoform cytochromeP450.
wydalanie
karboksylan oseltamiwiru jest całkowicie wydalany (>99%)przez wydalanie nerkowe. Klirens nerkowy (18 .,8 L / h) przewyższa filtrację kłębuszkową (7,5 L / h), co wskazuje, że oprócz filtracji kłębuszkowej występuje wydzielanie kanalikowe (za pośrednictwem anionu organicznego). Mniej niż 20% dawki znakowanej radioizotopowo jest wydalane z kałem.
specyficzne populacje
zaburzenia czynności nerek
podawanie 100 mg TAMIFLU dwa razy na dobę (około 1,3-krotności maksymalnej zalecanej dawki) przez 5 dni osobom z różnymi stopniami zaburzeń czynności nerek wykazało, że ekspozycja na karboksylan oseltamiwiru jest odwrotnie proporcjonalna do pogorszenia czynności nerek.,
populacyjne parametry farmakokinetyczne zostały określone u pacjentów z różnym stopniem czynności nerek, w tym pacjentów poddawanych hemodializie z ESRD. Mediana symulowanej ekspozycji na karboksylat oseltamiwiru w zalecanych schematach leczenia i profilaktyki przedstawiono w tabeli 7. Nie badano farmakokinetyki oseltamiwiru u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek, którzy nie odchodzą od dializy .,>
u pacjentów z ciągłą dializą ambulatoryjno-otrzewnową (CAPD) maksymalne stężenie oseltamiwirkarboksylanu po podaniu pojedynczej dawki 30 mg oseltamiwiru lub raz w tygodniuoseltamiwiru było około 3-krotnie większe niż u pacjentów z prawidłową czynnością nerek, którzy otrzymywali 75 mg dwa razy na dobę. Stężenie karboksylanu okseltamiwiru w osoczu w dniu 5. (147 ng/mL) po podaniu pojedynczej dawki 30 mg jest podobne do przewidywanego Cmin (160 ng / mL) u pacjentów z prawidłową czynnością nerek po podaniu dawki 75 mg dwa razy na dobę., Podawanie 30 mg raz w tygodniu pacjentom z CAPD powodowało, że stężenie oseltamiwirkarboksylanu w osoczu w 168-godzinnej próbce krwi wynosiło 63 ng/mL, co było porównywalne z Cmin u pacjentów z prawidłową czynnością nerek otrzymujących zatwierdzony schemat 75 mg raz na dobę (40 ng/mL).
zaburzenia czynności wątroby
w badaniach klinicznych ekspozycja na karboksylan oseltamiwiru nie uległa zmianie u osób z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby .,
kobiety w ciąży
zbiorcza analiza farmakokinetyki populacyjnej wskazuje, że schemat dawkowania TAMIFLU powodował mniejszą ekspozycję na activemetabolit u kobiet w ciąży (n=59) w porównaniu do kobiet nie będących w ciąży(N=33). Jednakże oczekuje się, że ta przewidywana ekspozycja będzie wykazywała aktywność przeciwko łatwo przyswajalnym szczepom wirusa grypy, a brak jest wystarczających danych dotyczących farmakokinetyki i bezpieczeństwa, aby zalecić dostosowanie dawki u kobiet w ciąży .,
pacjenci pediatryczni (w wieku od 1 roku do 12 lat)
farmakokinetykę oseltamiwiru i oseltamiwirkarboksylanu oceniano w badaniu farmakokinetycznym po podaniu pojedynczej dawki u pacjentów pediatrycznych w wieku od 5 do 16 lat (n=18) oraz u niewielkiej liczby pacjentów pediatrycznych w wieku od 3 do 12 lat (N=5) włączonych do badania klinicznego. Młodzi pacjenci szybko usuwali zarówno prolek, jak i aktywny metabolit u osób dorosłych, co powodowało mniejszą ekspozycję na daną dawkę mg / kg mc. Karboksylan foroseltamiwiru, pozorny całkowity klirens zmniejsza się liniowo wraz ze wzrostem wieku (do 12 lat)., Farmakokinetyka oseltamiwiru u osób inpediatrycznych w wieku powyżej 12 lat jest podobna do farmakokinetyki u osób dorosłych .
dzieci (od 2 tygodni do mniej niż 1 roku życia)
farmakokinetykę oseltamiwiru i oseltamiwirkarboksylanu oceniano w dwóch otwartych badaniach z udziałem dzieci w wieku poniżej 1 roku życia (n=122) zakażonych grypą., Widoczność aktywnego metabolitu zmniejsza się wraz ze zmniejszającym się wiekiem u osób w wieku poniżej 1 roku życia; jednakże oseltamiwir i karboksylan oseltamiwiru po podaniu dawki 3 mg/kg mc .u osób poniżej 1 roku życia oczekuje się, że będą one mieściły się w obserwowanej ekspozycji u dorosłych i młodzieży otrzymujących 75 mg dwa razy na dobę i 150 mg dwa razy na dobę.
pacjenci w podeszłym wieku
ekspozycja na karboksylan oseltamiwiru w stanie stacjonarnym była o 25 do 35% większa u pacjentów w podeszłym wieku (zakres wiekowy 65 do 78 lat) w porównaniu do młodych dorosłych, którym podawano porównywalne dawki oseltamiwiru., Wyniki połowiczne u osób w podeszłym wieku były podobne do obserwowanych u młodych dorosłych.W oparciu o ekspozycję na lek i tolerancję, dostosowanie dawki nie jest wymagane dla pacjentów w leczeniu lub profilaktyce .
badania interakcji leków
oseltamiwir jest w znacznym stopniu przekształcany do oseltamiwirkarboksylanu przez esterazy, zlokalizowane głównie w wątrobie. Interakcje lekowewywierające konkurencję o esterazy nie były szeroko opisywane wliteraturze., Niskie Wiązanie oseltamiwiru i karboksylatów oseltamiwiru z białkami powoduje, że prawdopodobieństwo interakcji wypierania leku jest niskie.
badania in vitro wykazały, że ani karboksylan oseltamiwiru noroseltamiwiru nie jest dobrym substratem dla mieszanych oksydaz P450 ani dla transferaz glukuronylowych.
jednoczesne stosowanie probenecydu powoduje około dwukrotne zwiększenie ekspozycji na karboksylan oseltamiwiru z powodu zmniejszenia aktywnego anionowego wydzielania kanalikowego w nerkach., Jednakże, ze względu na margines bezpieczeństwa karboksylanu oseltamiwiru, nie ma potrzeby dostosowywania dawki w przypadku stosowania probenecydu. Nie obserwowano klinicznie istotnych interakcji farmakokinetycznych podczas jednoczesnego stosowania oseltamiwiru zamoksycyliną, paracetamolem, aspiryną, cymetydyną, lekami zobojętniającymi kwas solny (wodorotlenki magnezu i magnezu oraz węglany wapnia), rymantadyną, amantadyną lub warfaryną.
Mikrobiologia
mechanizm działania
fosforan oseltamiwiru jest prolekiem estru etylowego wymagającym hydrolizy estru do konwersji do aktywnej postaci karboksylanu oseltamiwiru.,Karboksylan oseltamiwiru jest inhibitorem neuraminidów wirusa grypy, powodując uwalnianie cząstek wirusa. Mediana wartości IC50 oseltamiwiragainst grypy A/H1N1, grypy a/H3N2 i grypy B izolatów klinicznych wynosiła odpowiednio 2,5 nM (zakres 0,93-4,16 nM, N=74), 0,96 nM (zakres 0,13-7,95 nM, n=774) i 60 nM (20-285 nM, N=256) W teście aneuraminidazy z fluorescencyjnie oznakowanym produktem MUNANA podłoże.
aktywność przeciwwirusowa
aktywność przeciwwirusowa karboksylanu oseltamiwiru przeciwko szczepom laboratoryjnym i izolatom klinicznym wirusa grypy oznaczono w hodowli incell., Stężenia karboksylanu oseltamiwiru wymagane do zahamowania wirusa grypy w hodowli komórkowej były bardzo zmienne w zależności od zastosowanej metody oznaczania i przebadanego wirusa. 50% i 90% effectiv koncentracje (EC50 i EC90) były w zakresie 0,0008 mikromolar togreater niż 35 mikromolar i 0,004 mikromolar do większej niż 100 mikromolar,odpowiednio (1 mikromolar=0,284 mikrogram na mL)., Nie ustalono związku pomiędzy aktywnością przeciwwirusową w hodowli komórkowej, aktywnością hamującą w teście euraminidazy i hamowaniem replikacji wirusa grypy.
oporność
badania nad hodowlą komórkową
Izolaty wirusa grypy A o zmniejszonej wrażliwości na karboksylanoseltamiwiru zostały odzyskane przez seryjne przejście wirusa w hodowli komórkowej w obecności zwiększających się stężeń oseltamiwirkarboksylanu., Zmniejszona wrażliwość wirusa grypy na hamowanie karboksylanu izeltamiwiru może być spowodowana substytucjami aminokwasów w neuraminidazie wirusowej i (lub) białkach hemaglutyniny.
badania kliniczne
uzyskano Izolaty o zmniejszonej wrażliwości podczas leczenia oseltamiwirem oraz z pobierania próbek podczas badań terenowych. Zmiany w neuraminidazie wirusowej, które były związane ze zmniejszoną wrażliwością na karboksylan oseltamiwiru, podsumowano w tabeli 8.Wpływ kliniczny tej zmniejszonej wrażliwości nie jest znany.,
substytucje hemaglutyniny (HA) wybrane w hodowli komórkowej i związane ze zmniejszoną wrażliwością na oseltamiwir obejmują (numeracja specyficzna dla podtypu influenzawirusa) A11T, K173E i R453M w H3N2; andH99Q w wirusie grypy B (linia Yamagata). W niektórych przypadkach substytucje HA zostały wybrane w połączeniu ze znanymi podstawieniami oporności NA NA i mogą mieć wpływ na zmniejszoną wrażliwość na oseltamiwir; jednak wpływ Hasubstytucji na przeciwwirusową aktywność oseltamiwiru u ludzi jest nieznany i prawdopodobnie zależy od szczepu.,
tabela 8 : podstawienia aminokwasów neuraminidazy związane ze zmniejszoną wrażliwością na oseltamiwir
Podstawienie aminokwasów*
grypa A N1 (numeracja N1 w nawiasach)
grypa A N2
E41G, E119I/V, D151V, I222L/V, Q226H, delecja SASG245-248, s247p, r292k, N294s
B (Numeracja B w nawiasach)
*Cała Numeracja to N2, z wyjątkiem zaznaczonych.
wybór Awirusów grypowych opornych na oseltamiwir może występować z większą częstością u dzieci., Oporność związana z leczeniem oseltamiwirem w badaniach pediatrycznych była wykrywana z częstością odpowiednio 27-37% i 3-18% (odpowiednio 3/11 do 7/19 i 1/34 DO9/50 izolatów po leczeniu) wirusa grypy A/H1N1 i wirusa grypy a/H3N2.
u osób dorosłych z obniżoną odpornością i osób starszych (w wieku 1 roku i starszych) selekcja wirusów grypy odpornych na oseltamiwir może występować z większą częstością niż w populacji zdrowej., W badaniu leczenia pacjentów z obniżoną odpornością, Oporność genotypowa związana z leczeniem została wykryta u pacjentów z obniżoną odpornością. 27% (8/30), 12% (6/52), i 0% (0/42) infekcji wirusami influenzy A/H1N1, a/H3N2 i B, odpowiednio.Oporność na leczenie obserwowano z większą częstością u biorców przeszczepów komórek macierzystych układu krwiotwórczego (32%; 6/19).
częstotliwość opornościwybór na oseltamiwir i częstość występowania takiego opornego wirusa różnią się w zależności od miejsca i położenia geograficznego.,
u osób, które nie były leczone oseltamiwirem, obserwowano krążące sezonowe influenzastrainy wykazujące substytucje związane z opornością na neuraminidazę. Substytucja h275y związana z opornością na teoseltamiwir stwierdzono u ponad 99% izolatów wirusa grypy H1N1 w USA krążących w 2008 roku. Wirus grypy 2009H1N1 („świńska grypa”) był prawie równomiernie podatny naoseltamiwir; jednak częstość występowania opornych wariantów krążących może zmieniać się z sezonu na sezon., Lekarze przepisujący lek powinni wziąć pod uwagę dostępne informacje z CDC dotyczące wzorców wrażliwości wirusa grypy na lek i efektów leczenia przy podejmowaniu decyzji o stosowaniu TAMIFLU.
oporność krzyżowa
oporność krzyżowa między izeltamiwirem a zanamiwirem obserwowano w badaniach biochemicznych neuraminidazy., Substytucje związane z opornością na oseltamiwir h275y (numeracja N1) lub N294S (numeracja N2) obserwowane w neuraminidasubtype N1 oraz podstawienia związane z opornością na oseltamiwir e119v lub N294S obserwowane w podtypie N2 (numeracja N2) są związane ze zmniejszoną wrażliwością na oseltamiwir, ale nie zanamiwir. Podstawienia związane z opornością na Q136K i K150tzanamiwir obserwowane w N1neuraminidazie lub podstawienia związane z opornością na zanamiwir s250g w neuraminidazie wirusa grypy B powodują zmniejszoną wrażliwość nazanamiwir, ale nie oseltamiwir., Podstawienia związane z opornością na oseltamiwir r292k obserwowane w N2 oraz podstawienia związane z opornością na I222t, D198E/N, R371K lub G402soseltamiwir obserwowane w neuraminidazie wirusa grypy B, powodują zmniejszoną wrażliwość zarówno na oseltamiwir, jak izanamiwir. Przykłady te nie stanowią wyczerpującej listy substytucji związanych z opornością krzyżową, a lekarze przepisujący lek powinni wziąć pod uwagę dostępne informacje z CDC na temat wzorców wrażliwości na leki przeciw grypie i efektów leczenia przy podejmowaniu decyzji o stosowaniu TAMIFLU.,
nie zidentyfikowano podstawienia pojedynczych aminokwasów, które mogłyby powodować oporność krzyżową między klasą inhibitorów euraminidazy (oseltamiwir, zanamiwir) a klasą kanałów jonowych m2 (amantadyna, rymantadyna). Jednak wirus może przenosić substytucję związaną z inhibitorem aneuraminidazy w neuraminidazie oraz substytucję związaną z inhibitorem kanału jonowego anM2 w M2 i w związku z tym może być oporny na obie klasy inhibitorów. Znaczenie kliniczne oceny oporności krzyżowej fenotypowej nie zostało ustalone.,
odpowiedź immunologiczna
nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji influenzawaciny z oseltamiwirem. W badaniach nad naturalnie nabytą i eksperymentalną grypą leczenie TAMIFLU nie powodowało prawidłowej odpowiedzi humoralnej na infekcję.
badania kliniczne
leczenie grypy
Dorośli
przeprowadzono dwa randomizowane, kontrolowane placebo,podwójnie zaślepione badania kliniczne TAMIFLU u dorosłych w wieku od 18 do 65 lat, jedno w USA i jedno poza USA, w celu leczenia ostrej niepowikłanej grypy., Kwalifikujące się osoby miały gorączkę wynoszącą co najmniej 100°F, której towarzyszył co najmniej jeden objaw ze strony układu oddechowego (kaszel, objawy nosowo-mięśniowe lub ból gardła) i co najmniej jeden objaw ogólnoustrojowy (bóle mięśni, dreszcze/poty,złe samopoczucie, zmęczenie lub ból głowy). Pacjentów randomizowano do grupy otrzymującej oralTAMIFLU lub placebo przez 5 dni. Wszyscy zakwalifikowani pacjenci mogli przyjmowaćdane leki zmniejszające ryzyko.
leczenie rozpoczynano w ciągu 40 godzin od wystąpienia objawów i podawano dwa razy na dobę przez 5 dni., Pacjenci byli zobowiązani do samodzielnej oceny objawów związanych z grypą (przekrwienie nosa,ból gardła, kaszel, bóle, zmęczenie, bóle głowy i dreszcze/poty) dwa razy na dobę jako „brak”, „łagodne”, „umiarkowane ” lub”ciężkie”. Obliczono czas do poprawy od momentu rozpoczęcia leczenia do czasu, gdy wszystkie objawy zostały ocenione jako „brak”lub ” łagodne”. W obu badaniach stwierdzono 1,3-dniową redukcję mediany czasu do poprawy u pacjentów zakażonych grypą, którzy otrzymywali TAMIFLU w dawce 75 mg dwa razy na dobę przez 5 dni w porównaniu z pacjentami, którzy otrzymywali placebo., Analizy podgrup według płci nie wykazały różnic w wpływie leczenia TAMIFLU u mężczyzn i kobiet.
w leczeniu grypy nie stwierdzono zwiększonej skuteczności u osób, które otrzymały większe dawki TAMIFLU.,
młodzież i dorośli z przewlekłymi chorobami serca lub układu oddechowego
wieloośrodkowe badanie z podwójnie ślepą próbą, kontrolowane placebo,nie było w stanie wykazać skuteczności produktu TAMIFLU (75 mg dwa razy dziennie przez 5 dni) w leczeniu grypy u osób dorosłych i młodzieży (w wieku 13 lat lub starszych) z przewlekłymi chorobami serca (z wyłączeniem przewlekłej idiopatyczności) lub chorobami układu oddechowego, mierzonymi czasem do złagodzenia wszystkich objawów. Jednak u pacjentów leczonych TAMIFLU nastąpił szybszy przebieg choroby przebiegającej z gorączką., Nie obserwowano różnic w częstości występowania influenzakomplikacji pomiędzy grupami leczonymi i placebo w tej populacji.
pacjenci w podeszłym wieku
przeprowadzono trzy podwójnie zaślepione, kontrolowane placebo badania leczenia u pacjentów w wieku co najmniej 65 lat w trzech kolejnych sezonach. Kryteria włączenia do badania były podobne do kryteriów stosowanych w poprzednich badaniach, z wyjątkiem gorączki zdefiniowanej jako powyżej 97,5°F. spośród 741 włączonych pacjentów, 476 (65%) pacjentów było zakażonych grypą; spośród tych 95% było zakażonych grypą typu A, a 5% grypą typu B.,
w analizie zbiorczej stwierdzono jednodniowe skrócenie mediany czasu do poprawy u osób zakażonych grypą, które otrzymywały TAMIFLU w dawce 75 mg dwa razy na dobę przez 5 dni w porównaniu do osób, które otrzymywały lekplacebo (p=NS) . W wynikach skuteczności klinicznej zaobserwowano pewną zmienność sezonową.,
dzieci (w wieku od 1 roku do 12 lat)
u dzieci w wieku od 1 roku do 12 lat (mediana wieku 5 lat) z gorączką (co najmniej 100°F) i jednym objawem ze strony układu oddechowego (kaszel lub koryza) przeprowadzono jedno leczenie z zastosowaniem podwójnie ślepej próby, kontrolowane placebo. Spośród 698 osób włączonych do tego badania, 452 (65%) było zakażonych grypą (50% mężczyzn; 68% rasy kaukaskiej). Spośród 452 osób zakażonych grypą, 67% było zakażonych grypą a, a 33% grypą B.,
skuteczność w tym badaniu została określona na podstawie czasu do złagodzenia lub ustąpienia objawów przedmiotowych i podmiotowych grypy, mierzonego za pomocą punktu końcowego, który wymagał następujących czterech indywidualnych Stanów bemet: i) złagodzenie kaszlu, II) złagodzenie coryzy, iii) ustąpienie objawów oraz iv) opinia rodziców o powrocie do normalnego stanu zdrowia i aktywności.Leczenie TAMIFLU w dawce 2 mg na kg mc. dwa razy na dobę, rozpoczęte w ciągu 48 godzin od wystąpienia objawów, skróciło całkowity złożony czas do uwolnienia się od choroby o 1,5 dnia w porównaniu z placebo., Analizy podgrup według płci nie wykazały różnic wprzypadku leczenia TAMIFLU u mężczyzn i kobiet u dzieci.
pacjenci pediatryczni (w wieku od 2 tygodni do mniej niż 1 roku)
w dwóch otwartych badaniach oceniano bezpieczeństwo stosowania i farmakokinetykę oseltamiwiru i karboksylanu oseltamiwiru u pacjentów pediatrycznych zakażonych fluenzą w wieku od 2 tygodni do mniej niż 1 roku(w tym wcześniaki w wieku co najmniej 36 tygodni po urodzeniu). Pacjenci otrzymywali TAMIFLU w dawkach od 2 do 3,5 mg na kg mc. dwa razy na dobę przez 5 dni w zależności od wieku pacjenta., Badania te nie miały na celu oceny skuteczności klinicznej ani odpowiedzi wirusologicznej.
spośród 136 osób w wieku poniżej 1 roku uczestniczących i zakwalifikowanych do badań, większość badanych stanowili mężczyźni (55%), biali (79%),nie-Latynosi (74%), w pełnym okresie (76%) i zakażeni grypą A (80%).,Dane farmakokinetyczne wskazywały, że dawka 3 mg na kg mc. dwa razy na dobę u osób inpediatrycznych w wieku od 2 tygodni do mniej niż 1 roku zapewniała koncentrację Tamiflukoncentracji podobną lub wyższą od obserwowanej u starszych dzieci i dorosłych otrzymujących zatwierdzoną dawkę i stanowiła podstawę do zatwierdzenia .,
profilaktyka grypy
osoby dorosłe i młodzieżowe (w wieku 13 lat i starsze)
skuteczność preparatu Tamiflu w zapobieganiu naturalnie występującym chorobom influenzy wykazano w trzech badaniach klinicznych dotyczących profilaktyki sezonowej(ognisko społeczności) oraz w jednym badaniu profilaktyki poekspozycyjnej w kontaktach domowych., Punktem końcowym skuteczności wszystkich tych badań była częstość występowania potwierdzonej laboratoryjnie grypy klinicznej zdefiniowanej jako spełniająca wszystkie następujące kryteria (wszystkie objawy podmiotowe i przedmiotowe muszą być zarejestrowane w ciągu 24 godzin):
- temperatura jamy ustnej większa lub równa 99, 0°F (37, 2°c),
- co najmniej jeden objaw oddechowy (kaszel, ból gardła, przekrwienie błony śluzowej nosa),
- co najmniej jeden objaw Konstytucyjny (ból i ból, zmęczenie, ból głowy, dreszcze/poty),
- albo dodatnia izolacja wirusa lub czterokrotne zwiększenie miana przeciwciał wirusa w stosunku do wartości wyjściowych.,
w zbiorczej analizie dwóch badań profilaktyki sezonowej u zdrowych, nieszczepionych dorosłych (w wieku od 18 do 65 lat), lek Tamiflu w dawce 75 mg raz na dobę przyjmowany przez 42 dni w okresie ogniska wspólnoty zmniejszył częstość występowania potwierdzonej klinicznie grypy laboratoryjnej z 5% (25/519) w grupie przyjmującej Tamiflu do 1% (6/520) w grupie przyjmującej TAMIFLU.
w badaniu profilaktyki sezonowej (community outbreak) w małych mieszkańcach wykwalifikowanych domów opieki zaszczepiono ok.80%, 43% i 14% badanych, u których stwierdzono choroby serca i przewlekłe schorzenia dróg oddechowych., W tym badaniu pacjenci byli randomizowani toTAMIFLU w dawce 75 mg raz na dobę lub placebo przyjmowani doustnie przez 42 dni. Częstość występowania potwierdzonej laboratoryjnie grypy klinicznej wynosiła 4% (12/272) u pacjentów leczonych lekiem placebo w porównaniu do mniej niż 1% (1/276) u pacjentów leczonych amiflu.
w badaniu dotyczącym profilaktyki poekspozycyjnej w gospodarstwach domowych (w wieku 13 lat lub starszych) w przypadku grypy wskaźnikowej, TAMIFLU w dawce 75 mg na dobę lub placebo podawano doustnie w ciągu 48 godzin od wystąpienia objawów w przypadku wskaźnika i kontynuowano je przez 7 dni (przypadki wskaźnikowe nie zachodziły w leczeniu Tamiflu)., Częstość występowania potwierdzonej laboratoryjnieklinicznej grypy wynosiła 12% (24/200) u pacjentów leczonych placebo w porównaniu do 1% (2/205) u pacjentów leczonych TAMIFLU.
pacjenci pediatryczni (w wieku od 1 roku do 12 lat)
skuteczność preparatu Tamiflu w zapobieganiu naturalnie występującym chorobom influenzy wykazano w randomizowanym, otwartym badaniu profilaktyki po ekspozycji na lek w kontaktach domowych, obejmującym pacjentów pediatrycznych w wieku od 1 roku do 12 lat, zarówno w przypadkach wskaźnikowych, jak i w kontaktach rodzinnych., Wszystkie przypadki indeksowe w tym badaniu otrzymywały Tamiflu w postaci zawiesiny doustnej 30 do 60 mg przyjmowanej doustnie raz na dobę przez 10 dni. Parametrem skuteczności była obecność potwierdzonej laboratoryjnie grypy klinicznej w gospodarstwie domowym.Potwierdzoną laboratoryjnie grypę kliniczną zdefiniowano jako spełniającą wszystkie następujące kryteria:
- temperatura jamy ustnej co najmniej 37,8°C,
- kaszel i (lub) coryza odnotowane w ciągu 48 godzin, oraz
- albo dodatnia izolacja wirusa, albo czterokrotny lub większy wzrost mian przeciwciał wirusa w stosunku do wartości wyjściowych lub podczas wizyt kontrolnych.,
wśród kontaktów domowych w wieku od 1 roku do 12 lat, które nie były jeszcze zakażone wirusem na początku, częstość występowania potwierdzonej laboratoryjnie grypy klinicznej była mniejsza w grupie, która otrzymywała profilaktykę TAMIFLU w porównaniu do grupy, która nie otrzymywała profilaktyki TAMIFLU .,
pacjenci z obniżoną odpornością
przeprowadzono badanie z podwójnie ślepą próbą, kontrolowane placebo w celu sezonowej profilaktyki grypy u 475 pacjentów z obniżoną odpornością (w tym 18 pacjentów pediatrycznych w wieku od 1 roku do 12 lat), u których przeszczepiono stały narząd (n=388; wątroba, nerki, wątroba i nerki) lub przeszczepiono krwiotwórcze komórki pnia (n=87). Mediana czasu od przeszczepu dla biorców stałych narządów wynosiła 1105 dni dla grupy placebo i 1379 dni dla grupy TAMIFLU., Mediana czasu od przeszczepienia krwiotwórczych komórek macierzystych wynosiła 424 dni dla grupy placebo i 367 dni dla grupy TAMIFLUgroup. Około 40% badanych otrzymało szczepionkę przeciw grypie przed rozpoczęciem badania. Pierwszorzędowym punktem końcowym skuteczności była częstość potwierdzonej klinicznej grypy, zdefiniowanej jako Temperatura po podaniu doustnym wyższa niż 99,0°F(37,2°C) oraz kaszel i (lub) coryza, wszystkie odnotowane w ciągu 24 godzin, z dodatnim posiewem wirusa lub czterokrotnym zwiększeniem liczby antybodyterów wirusa w stosunku do wartości wyjściowych., Pacjenci otrzymywali Tamiflu w dawce 75 mg lub placeboonce codziennie doustnie przez 12 tygodni. Częstość potwierdzonych klinicznych influenzawas 3% (7/238) w grupie placebo w porównaniu z 2% (5/237) w grupie TAMIFLUgroup; różnica ta nie była statystycznie istotna. Analiza wtórna została przeprowadzona przy użyciu tych samych objawów klinicznych i RT-PCR dla laboratoryjnego potwierdzenia zakażenia grypą., Wśród osób, które nie były wcześniej zakażone wirusem na początku badania, częstość występowania klinicznego zakażenia grypą potwierdzonego RT-PCR wynosiła 3% (7/231) w grupie placebo i <1%(1 / 232) w grupie TAMIFLU.