Farmakologia kliniczna
mechanizm działania
fizjologiczny mechanizm erekcji prącia polega na uwalnianiu tlenku azotu (NO) w ciałach jamistych podczas stymulacji seksualnej. NO aktywuje następnie enzym cyklazę guanylową, co powoduje zwiększenie poziomu cGMP, powodując rozluźnienie mięśni gładkich w ciałach jamistych i umożliwiając dopływ krwi., Awanafil nie ma bezpośredniego działania zwiotczającego na izolowane ludzkie ciała jamiste, ale nasila działanie NO poprzez hamowanie PDE5, które jest odpowiedzialne za degradację cGMP w ciałach jamistych. Ponieważ stymulacja seksualna jest konieczna do rozpoczęcia miejscowego uwalniania tlenku azotu, hamowanie PDE5 nie ma wpływu w przypadku braku stymulacji seksualnej.
Badania in vitro wykazały, że awanafil jest selektywny w stosunku do PDE5., Jego działanie jest silniejsze na PDE5 niż na inne znane fosfodiesterazy (większe niż 100-krotnie dla PDE6; większe niż 1000-krotnie dla PDE4, PDE8 i PDE10; większe niż 5000-krotnie dla PDE2 i PDE7; większe niż 10 000-krotnie dla PDE1, PDE3, PDE9 i PDE11). Awanafil jest ponad 100-krotnie silniejszy dla PDE5 niż PDE6, który występuje w siatkówce i jest odpowiedzialny za fototransdukcję., Oprócz mięśni gładkich ciał jamistych, PDE5 występuje również w innych tkankach, w tym w płytkach krwi, naczyniowych i trzewnych mięśniach gładkich, mięśniach szkieletowych, mózgu, sercu, wątrobie, nerkach, płucach, trzustce, prostacie, pęcherzu moczowym, jądrach i pęcherzykach nasiennych. Hamowanie PDE5 w tych tkankach przez awanafil może być podstawą zwiększonej aktywności przeciwagregacyjnej płytek krwi, której nie obserwowano w warunkach in vitro i rozszerzania naczyń obwodowych in vivo.,
Farmakodynamika
wpływ produktu STENDRA na odpowiedź na wzwód
W badaniu prowadzonym metodą pojedynczej ślepej próby, kontrolowanym placebo, z udziałem 82 pacjentów z zaburzeniami erekcji organicznej i (lub) psychogennej wzrokowa stymulacja seksualna powodowała poprawę erekcji po podaniu produktu STENDRA w porównaniu z placebo, ocenianym na podstawie obiektywnego pomiaru twardości i czasu trwania erekcji (RigiScan®). Skuteczność preparatu RigiScan oceniano w dyskretnych odstępach czasowych od 20 – 40 minut po podaniu do 100-120 minut po podaniu.,
wpływ produktu STENDRA na ciśnienie tętnicze krwi
pojedyncze doustne dawki produktu STENDRA (200 mg) podawane zdrowym ochotnikom płci męskiej powodowały średnie zmiany skurczowego/rozkurczowego ciśnienia krwi w stosunku do wartości wyjściowych wynoszące -5, 3/ – 3, 7 mmHg po 1 godzinie od podania leku, w porównaniu ze średnią zmianą w stosunku do wartości wyjściowych w grupie placebo wynoszącą 2, 7 / – 0, 4 mmHg. Obniżenie skurczowego / rozkurczowego ciśnienia krwi po 1 godzinie od podania leku Stendra w dawce 200 mg w porównaniu z placebo wynosiło 8, 0 / 3, 3 mmHg.,
rycina 1: Mediana zmiany skurczowego ciśnienia krwi w pozycji siedzącej w stosunku do wartości wyjściowych, zdrowi ochotnicy dzień 4
wpływ na Elektrofizjologię serca
wpływ pojedynczej dawki 100 lub 800 mg produktu Stendra na odstęp QT oceniano w randomizowanym badaniu krzyżowym z podwójnie ślepą próbą, kontrolowanym placebo i aktywną (moksyfloksacyną) u 52 zdrowych mężczyzn w wieku od 18 do 45 lat. Nie stwierdzono istotnego wpływu dawki 100 mg., Średnie odstępy QTc (korekcja QT wg Fridericia) dla awanafilu w dawce 800 mg w porównaniu do placebo wynosiły 9, 4 milisekundy (dwustronny 90% CI=7, 2; 11, 6). Wybrano dawkę 800 mg produktu STENDRA (4-krotność największej zalecanej dawki), ponieważ ekspozycja ta jest większa niż ekspozycja obserwowana podczas jednoczesnego podawania awanafilu z silnymi inhibitorami CYP3A4. Przeprowadzone metodą podwójnie ślepej próby, randomizowane, kontrolowane placebo i aktywną kontrolą (moksyfloksacyna), dokładne badanie QT/QTc produktu STENDRA (100 mg i 800 mg) u zdrowych mężczyzn wykazało, że produkt STENDRA nie powodował istotnych zmian odstępu QTc ani repolaryzacji komór.,
wpływ preparatu STENDRA na ciśnienie tętnicze krwi podczas podawania z azotanami
w farmakologicznym badaniu klinicznym wykazano, że pojedyncza dawka preparatu Stendra 200 mg nasila hipotensyjne działanie azotanów. Stosowanie produktu STENDRA u pacjentów przyjmujących azotany w jakiejkolwiek postaci jest przeciwwskazane .
przeprowadzono badanie w celu oceny stopnia interakcji między nitrogliceryną a produktem STENDRA, jeśli nitrogliceryna jest wymagana w nagłej sytuacji po zażyciu produktu STENDRA. Było to jednoośrodkowe, podwójnie zaślepione, randomizowane, 3-drożne badanie krzyżowe z udziałem zdrowych mężczyzn w wieku od 30 do 60 lat., Uczestnicy zostali podzieleni na 5 grup badawczych, przy czym grupę badaną określano na podstawie odstępu czasu między leczeniem badanym lekiem a podaniem triazotanu glicerolu. Pacjentów przydzielano kolejno do grup badanych, a wyniki hemodynamiczne z poprzedniej grupy oceniano pod kątem poważnych zdarzeń niepożądanych (Saes) przed rozpoczęciem leczenia kolejnej grupy. Każdemu pacjentowi podawano wszystkie 3 badane leki (STENDRA 200 mg, cytrynian sildenafilu 100 mg i placebo) w losowej kolejności. Pacjentom podawano pojedynczą dawkę 0.,4 mg nitrogliceryny podjęzykowej (NTG) w określonych wcześniej punktach czasowych, po podaniu dawki badanego leku (0,5, 1, 4, 8 lub 12 godzin). Ogółem U 14 (15%) pacjentów leczonych placebo i u 28 (28%) pacjentów leczonych awanafilem wystąpiło klinicznie istotne zmniejszenie SBP w pozycji stojącej, zdefiniowane jako zmniejszenie SBP o 30 mmHg po podaniu trójazotanu glicerolu. Średnie maksymalne spadki przedstawiono w tabeli 5.
Tabela 5: średnie maksymalne zmniejszenie w stosunku do wartości wyjściowych skurczowego ciśnienia krwi w pozycji siedzącej i stojącej / rozkurczowego ciśnienia krwi (mmHg) po podaniu Placebo lub 200 mg produktu STENDRA z 0.,4 mg nitrogliceryny podjęzykowej
podobnie jak inne inhibitory PDE5, stosowanie preparatu STENDRA z azotanami jest przeciwwskazane. U pacjenta, który przyjął lek STENDRA, w przypadku gdy podawanie azotanów jest uważane za konieczne z medycznego punktu widzenia w sytuacji zagrożenia życia, przed rozważeniem podania azotanów powinno upłynąć co najmniej 12 godzin od podania ostatniej dawki leku STENDRA. W takich okolicznościach azotany powinny być nadal podawane wyłącznie pod ścisłą kontrolą lekarską z odpowiednim monitorowaniem hemodynamicznym.,
wpływ produktu STENDRA na ciśnienie tętnicze krwi podczas podawania z lekami blokującymi receptory α-adrenergiczne
przeprowadzono jednoośrodkowe, randomizowane, podwójnie zaślepione, kontrolowane placebo, dwuokresowe badanie krzyżowe w celu zbadania potencjalnych interakcji produktu STENDRA z lekami blokującymi receptory α-adrenergiczne u zdrowych mężczyzn, które składało się z dwóch kohort:
Kohorta A (N=24): pacjenci otrzymywali doustne dawki doksazosyny raz na dobę rano w dawce 1 mg przez 1 dobę (Dzień 1), 2 mg przez 2 dni (Dzień 1). dni 2-3), 4 mg przez 4 dni (dni 4-7) i 8 mg przez 11 dni (dni 8-18)., W dniach 15 i 18 pacjenci otrzymywali również pojedynczą dawkę doustną 200 mg produktu STENDRA lub placebo, zgodnie z kodem randomizacji leczenia. Dawki produktu STENDRA lub placebo podawano 1,3 godziny po podaniu doksazosyny w dniach 15 i 18. Jednoczesne podawanie zostało zaprojektowane tak, aby doksazosyna (tmax ~2 godziny) i STENDRA (TMAX ~0,7 godziny) osiągały maksymalne stężenia w osoczu w tym samym czasie.Kohorta B (N=24): pacjenci otrzymywali doustnie tamsulosynę w dawce 0,4 mg na dobę rano przez 11 kolejnych dni (dni 1 – 11)., W dniach 8 i 11 pacjenci otrzymywali również pojedynczą dawkę doustną 200 mg produktu STENDRA lub placebo, zgodnie z kodem randomizacji leczenia. Dawki produktu STENDRA lub placebo podano 3,3 godziny po podaniu tamsulozyny w dniach 8 i 11. Jednoczesne podawanie zostało zaprojektowane tak, aby tamsulosyna (tmax ~4 godziny) i STENDRA (TMAX ~0,7 godziny) osiągały maksymalne stężenia w osoczu w tym samym czasie.
pomiary ciśnienia i tętna w pozycji leżącej i siedzącej były rejestrowane przed i po podaniu produktu STENDRA lub placebo.,
u łącznie siedmiu pacjentów z kohorty A (doksazosyna) wystąpiły potencjalnie istotne klinicznie wartości bezwzględne lub zmiany w stosunku do wartości wyjściowych stojącego SBP lub DBP. U trzech pacjentów wartości SBP w pozycji stojącej były niższe niż 85 mmHg. U jednego pacjenta po zastosowaniu produktu STENDRA wystąpiło zmniejszenie SBP w pozycji stojącej o ponad 30 mmHg w stosunku do wartości wyjściowych. U dwóch pacjentów po podaniu produktu STENDRA wartości DBP w pozycji stojącej były niższe niż 45 mmHg. U czterech pacjentów wystąpiło zmniejszenie wartości DBP w pozycji stojącej o ponad 20 mmHg w stosunku do wartości wyjściowych po zastosowaniu produktu STENDRA. U jednego pacjenta wystąpiło takie zmniejszenie po placebo., W trakcie badania nie zgłoszono żadnych ciężkich działań niepożądanych związanych z niedociśnieniem. Nie było przypadków omdleń.
u pięciu pacjentów w kohorcie B (Tamsulozyna) wystąpiły potencjalnie istotne klinicznie wartości bezwzględne lub zmiany w stosunku do wartości wyjściowych stojącego SBP lub DBP. U dwóch pacjentów po podaniu produktu STENDRA wartości SBP w pozycji stojącej były niższe niż 85 mmHg. U jednego pacjenta po zastosowaniu produktu STENDRA wystąpiło zmniejszenie SBP w pozycji stojącej o ponad 30 mmHg w stosunku do wartości wyjściowych. U dwóch pacjentów po podaniu produktu STENDRA wartości DBP w pozycji stojącej były niższe niż 45 mmHg., U czterech pacjentów wystąpiło zmniejszenie wartości DBP w pozycji stojącej powyżej 20 mmHg w stosunku do wartości wyjściowych po podaniu produktu STENDRA; u jednego pacjenta wystąpiło takie zmniejszenie po podaniu placebo. W trakcie badania nie zgłoszono żadnych ciężkich działań niepożądanych związanych z niedociśnieniem. Nie było przypadków omdleń.
Tabela 6 przedstawia po odjęciu placebo średnie maksymalne zmniejszenie w stosunku do wartości wyjściowych (95% CI) w wynikach skurczowego ciśnienia krwi u 24 pacjentów, którzy otrzymywali STENDRA w dawce 200 mg i odpowiadający im placebo.,
Table 6: Placebo-Subtracted Mean (95% CI) Maximum Decreases from Baseline in Standing and Supine Systolic Blood Pressure (mmHg) with 200 mg STENDRA
| Doxazosin | |
| Supine | -6.0 (-9.1, -2.9) |
| Standing | -2.5 (-6.5, 1.5) |
| Tamsulosin | |
| Supine | -3.1 (-6.4, 0.1) |
| Standing | -3.6 (-8.1, 0.,9) |
wpływ ciśnienia tętniczego krwi (standing SBP) u mężczyzn z prawidłowym ciśnieniem tętniczym po podaniu stałej dawki doksazosyny (8 mg) po podaniu produktu STENDRA w dawce 200 mg lub placebo przedstawiono na rysunku 2. Wpływ ciśnienia tętniczego krwi (standing SBP) u mężczyzn z prawidłowym ciśnieniem tętniczym po podaniu stałej dawki tamsulozyny (0,4 mg) po podaniu produktu Stendra 200 mg lub placebo przedstawiono na rysunku 3.,Dawka 200 mg dawka leku STENDRA z doksazosyną
rycina 3: Średnia (SD) Zmiana skurczowego ciśnienia krwi w pozycji wyjściowej w czasie po podaniu leku pojedyncza dawka 200 mg produktu STENDRA z tamsulosyną
wpływ produktu Stendra na ciśnienie krwi podczas podawania enalapryluH5
przeprowadzono badanie w celu oceny interakcji enalaprylu (20 mg na dobę) i produktu Stendra 200 mg., Pojedyncze dawki 200 mg produktu STENDRA podawanego jednocześnie z enalaprylem powodowały średnie maksymalne obniżenie skurczowego/rozkurczowego ciśnienia krwi w pozycji leżącej o 1, 8/3, 5 mmHg (w porównaniu z placebo) oraz średnie maksymalne zwiększenie częstości tętna o 1, 0 uderzeń na minutę.
wpływ produktu STENDRA na ciśnienie tętnicze krwi podczas podawania z amlodypiną
przeprowadzono badanie w celu oceny interakcji amlodypiny (5 mg na dobę) i produktu STENDRA 200 mg. Pojedyncze dawki 200 mg produktu STENDRA w skojarzeniu z amlodypiną powodowały średnie maksymalne obniżenie skurczowego ciśnienia krwi w pozycji leżącej o 1.,2 mmHg (w porównaniu do placebo), któremu towarzyszyło średnie maksymalne zwiększenie częstości tętna o 1, 0 uderzeń na minutę; średnie maksymalne obniżenie rozkurczowego ciśnienia krwi było mniejsze niż obserwowane w grupie placebo. Nie stwierdzono wpływu produktu STENDRA na stężenie amlodypiny w osoczu. Jednoczesne stosowanie amlodypiny wiązało się ze zwiększeniem Cmax i AUC awanafilu odpowiednio o 22% i 70%.
wpływ preparatu STENDRA na ciśnienie tętnicze krwi podczas podawania z alkoholem
alkohol i inhibitory PDE5, w tym STENDRA, są łagodnymi ogólnoustrojowymi lekami rozszerzającymi naczynia krwionośne., Interakcje produktu STENDRA z alkoholem oceniano w farmakologicznym badaniu klinicznym. Alkohol podawano w dawce 0,5 g / kg, co odpowiada około 3 uncji 80-proofowej wódki u samca o masie 70 kg, a STENDRA podawano w dawce 200 mg. Wszyscy pacjenci spożywali całą dawkę alkoholu w ciągu 15 minut od rozpoczęcia leczenia. Potwierdzono poziom alkoholu we krwi wynoszący 0,057%. Nie zgłoszono niedociśnienia ortostatycznego ani zawrotów głowy. Dodatkowe maksymalne obniżenie ciśnienia skurczowego/rozkurczowego w pozycji leżącej o 3,5/4,5 mm Hg i dodatkowe zwiększenie maksymalnego tętna o 9.,Podczas przyjmowania awanafilu z alkoholem obserwowano 3 uderzenia na minutę w porównaniu z samym alkoholem. Awanafil nie wpływał na stężenie alkoholu w osoczu.
wpływ produktu STENDRA na spermatogenezę
wpływ produktu STENDRA na spermatogenezę oceniono u 181 zdrowych ochotników płci męskiej, którzy otrzymywali Stendra w dawce 100 mg lub placebo na dobę przez 26 tygodni., Wyniki tego randomizowanego, podwójnie ślepego, kontrolowanego placebo badania z udziałem 137 osób, które ukończyły badanie do 26. tygodnia i dostarczyły 2 próbki nasienia na początku badania i w 26. tygodniu nie wykazały niepożądanego wpływu produktu STENDRA na stężenie plemników, całkowitą liczbę plemników, ruchliwość plemników, prawidłową morfologię plemników i objętość nasienia.,
wpływ preparatu STENDRA Na Widzenie
pojedyncze doustne dawki inhibitorów fosfodiesterazy typu 5 wykazały przemijające, zależne od dawki, zaburzenia rozróżniania kolorów (Niebieski / Zielony), W teście Farnswortha-Munsella 100-hue, z maksymalnym działaniem zbliżonym do czasu maksymalnego stężenia w osoczu. To stwierdzenie jest zgodne z hamowaniem PDE6, które bierze udział w fototransdukcji w siatkówce.
farmakokinetyka
średnie stężenia leku STENDRA w osoczu mierzone po podaniu pojedynczej dawki doustnej 50 lub 200 mg zdrowym ochotnikom płci męskiej przedstawiono na rycinie 4., Farmakokinetyka produktu STENDRA jest proporcjonalna do dawki od 12, 5 mg do 600 mg.
rycina 4: stężenie awanafilu w osoczu (średnia ± SD) po podaniu pojedynczej dawki 50 mg lub 200 mg produktu STENDRA
wchłanianie i dystrybucja
lek Stendra jest szybko wchłaniany po podaniu doustnym, a mediana Tmax na czczo wynosi od 30 do 45 minut. Gdy lek STENDRA (200 mg) jest przyjmowany z posiłkiem wysokotłuszczowym, szybkość wchłaniania jest zmniejszona, ze średnim opóźnieniem Tmax wynoszącym 1,12 do 1.,25 godzin i średnie zmniejszenie Cmax o 39% (200 mg). Stwierdzono zmniejszenie AUC o około 3, 8%. Uważa się, że niewielkie zmiany wartości Cmax i AUC awanafilu mają MINIMALNE znaczenie kliniczne, dlatego lek STENDRA może być podawany z posiłkiem lub bez posiłku. Średni współczynnik akumulacji wynosi około 1, 2. Awanafil wiąże się z białkami osocza w około 99%. Wiązanie z białkami jest niezależne od całkowitego stężenia leku, wieku, czynności nerek i wątroby.
na podstawie pomiarów awanafilu w nasieniu zdrowych ochotników 45-90 minut po podaniu, mniej niż 0.,0002% podanej dawki pojawiło się w nasieniu pacjentów.
metabolizm i wydalanie
awanafil jest usuwany głównie przez metabolizm wątrobowy, głównie przez enzym CYP3A4 i w mniejszym stopniu przez izoformę CYP2C. Stężenia głównych krążących metabolitów M4 i M16 w osoczu wynoszą odpowiednio około 23% i 29% stężenia związku macierzystego. Metabolit M4 działa in vitro hamując PDE5 18% aktywności awanafilu, a M4 stanowi około 4% aktywności farmakologicznej awanafilu. Metabolit M16 był nieaktywny wobec PDE5.,
awanafil był intensywnie metabolizowany u ludzi. Po podaniu doustnym awanafil jest wydalany w postaci metabolitów, głównie w kale (około 62% podanej dawki doustnej) i w mniejszym stopniu w moczu (około 21% podanej dawki doustnej). Okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji leku STENDRA wynosi około 5 godzin.
Geriatria
porównano farmakokinetykę pojedynczej dawki produktu STENDRA w dawce 200 mg czternastu zdrowym ochotnikom w podeszłym wieku (65-80 lat) i osiemnastu zdrowym ochotnikom w młodym wieku (18-43 lata). AUC0-inf zwiększył się o 6.,8% icmax zmniejszyły się o 2,1% w grupie osób w podeszłym wieku, w porównaniu do grupy młodszej. Należy jednak rozważyć większą wrażliwość na leki u niektórych starszych osób .
zaburzenia czynności nerek
oceniano farmakokinetykę pojedynczej dawki produktu STENDRA w dawce 200 mg u dziewięciu pacjentów z łagodnymi (klirens kreatyniny większy lub równy 60 mL/min i mniejszy niż 90 mL / min) oraz u dziesięciu pacjentów z umiarkowanymi (klirens kreatyniny większy lub równy 30 lub mniejszy niż 60 mL / min) zaburzeniami czynności nerek. AUC0-inf zmniejszyło się o 2, 9%, a Cmax zwiększyło się o 2.,8% u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek, w porównaniu do zdrowych ochotników z prawidłową czynnością nerek. AUC0-inf zwiększył się o 9, 1%, A Cmax zmniejszyło się o 2, 8% u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek, w porównaniu do zdrowych ochotników z prawidłową czynnością nerek. Brak jest danych dotyczących pacjentów z ciężką niewydolnością nerek lub schyłkową niewydolnością nerek poddawanych hemodializie .,
zaburzenia czynności wątroby
oceniano farmakokinetykę pojedynczej dawki produktu STENDRA w dawce 200 mg u ośmiu pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (Child-Pugh A) i ośmiu pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (Child-Pugh B). AUC0-inf zwiększył się o 3, 8%, a Cmax zmniejszyło się o 2, 7% u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby, w porównaniu do zdrowych ochotników z prawidłową czynnością wątroby. AUC0-inf zwiększył się o 11, 2%, a Cmax zmniejszyło się o 51% u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby, w porównaniu do zdrowych ochotników z prawidłową czynnością wątroby., Brak danych dotyczących pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (Klasa C wg Child-Pugh) .
interakcje leków
wpływ inhibitorów CYP3A4 na awanafil
silne i umiarkowane inhibitory CYP3A4 zwiększają stężenie leku STENDRA w osoczu. Wpływ silnych inhibitorów CYP3A4, ketokonazolu i rytonawiru oraz umiarkowanego inhibitora CYP3A4, erytromycyny, na farmakokinetykę awanafilu badano w otwartym, randomizowanym, jedno-sekwencyjnym, trójdrożnym badaniu równoległym.,
silne inhibitory CYP3A4
piętnastu zdrowych ochotników płci męskiej otrzymywało 400 mg ketokonazolu (2 tabletki zawierające 200 mg ketokonazolu) raz na dobę przez 5 dni (dni 2-6) oraz pojedynczą dawkę 50 mg awanafilu w dniach 1 i 6. Porównano farmakokinetykę awanafilu przez 24 godziny w 1.i 6. dniu. Jednoczesne stosowanie z silnym inhibitorem CYP3A4 ketokonazolem spowodowało około 13-krotne zwiększenie AUC0-inf i 3, 1-krotne zwiększenie Cmax., Czternastu zdrowych ochotników płci męskiej otrzymywało rytonawir w dawce 300 mg (3 tabletki zawierające 100 mg rytonawiru) dwa razy na dobę przez 1 dzień( Dzień 2), 400 mg dwa razy na dobę przez 1 dzień (Dzień 3), 600 mg dwa razy na dobę przez 5 dni (dni 4-8) oraz pojedynczą dawkę 50 mg awanafilu w dniach 1 i 8. Porównano farmakokinetykę awanafilu przez 24 godziny w 1.i 8. dniu. Jednoczesne stosowanie z silnym inhibitorem CYP3A4 rytonawirem spowodowało około 13-krotne zwiększenie AUC0-inf i 2, 4-krotne zwiększenie Cmax awanafilu.,
umiarkowane inhibitory CYP3A4
piętnastu zdrowych ochotników płci męskiej otrzymywało 500 mg erytromycyny (2 tabletki zawierające 250 mg erytromycyny) co 12 godzin przez 5 dni (dni 2-6) i pojedynczą dawkę 200 mg awanafilu (2 tabletki zawierające 100 mg awanafilu) w dniach 1 i 6. Porównano farmakokinetykę awanafilu przez 24 godziny w 1.i 6. dniu. Jednoczesne stosowanie z umiarkowanym inhibitorem CYP3A4 erytromycyną spowodowało około 3, 6-krotne zwiększenie AUC0-inf i 2, 0-krotne zwiększenie Cmax awanafilu.,
wpływ awanafilu na inne leki
warfaryna
wpływ awanafilu na farmakokinetykę i farmakodynamikę warfaryny oceniano w podwójnie ślepym, randomizowanym, kontrolowanym placebo, dwukierunkowym badaniu krzyżowym. Dwudziestu czterech zdrowych ochotników płci męskiej zostało randomizowanych do grupy otrzymującej 200 mg awanafilu lub placebo przez 9 dni. W 3. dniu każdego okresu ochotnicy otrzymywali pojedynczą 25 mg warfaryny. Porównano farmakokinetykę R – I S-warfaryny, PT i INR przed podaniem warfaryny i do 168 godzin po podaniu warfaryny., Porównywano agregację płytek krwi przed podaniem warfaryny i do 24 godzin po podaniu warfaryny. PT, INR i agregacja płytek krwi nie zmieniły się po podaniu awanafilu: odpowiednio 23,1 s, 2,2 i 75,5%. Jednoczesne stosowanie awanafilu powodowało zwiększenie AUC0-inf o około 1,6% i zmniejszenie Cmax s-warfaryny o 5,2%.,
Omeprazol, rozyglitazon i dezypramina
wpływ awanafilu na farmakokinetykę omeprazolu (substrat CYP2C19), rozyglitazonu (substrat CYP2C8) i dezypraminy (substrat CYP2D6) oceniano w otwartym, trzyosobowym, krzyżowym badaniu kohortowym. Dziewiętnastu zdrowych ochotników płci męskiej otrzymywało pojedynczą kapsułkę omeprazolu o opóźnionym uwalnianiu 40 mg raz na dobę przez 8 dni (dni 1-8)oraz pojedynczą kapsułkę 200 mg awanafilu w dniu 8. Porównano dwunastogodzinną farmakokinetykę omeprazolu w dniach 7 i 8. Jednoczesne podawanie awanafilu spowodowało około 5.,9% zwiększenie AUC0-inf i 8, 6% zwiększenie Cmax omeprazolu. Dwudziestu zdrowych ochotników płci męskiej otrzymało pojedynczą tabletkę rozyglitazonu 8 mg, a następnie pojedynczą 200 mg awanafilu. Porównywano farmakokinetykę rozyglitazonu z awanafilem i bez niego przez 24 godziny. Jednoczesne stosowanie awanafilu powodowało zwiększenie AUC0-inf o około 2, 0% i zmniejszenie Cmax rozyglitazonu o 14%. Dwudziestu zdrowych ochotników płci męskiej otrzymało pojedynczą tabletkę dezypraminy 50 mg, a następnie pojedynczą tabletkę awanafilu 200 mg 2 godziny po dezypraminie., Porównywano farmakokinetykę dezypraminy z awanafilem i bez niego. Jednoczesne stosowanie awanafilu powodowało zwiększenie AUC0-inf o około 5,7% i zwiększenie Cmax dezypraminy o 5,2%.
Toksykologia na zwierzętach i (lub) farmakologia
wielokrotne doustne podawanie awanafilu u wielu gatunków zwierząt powodowało objawy toksyczności ośrodkowego układu nerwowego, w tym ataksję, drżenie, drgawki, zmniejszenie aktywności, odstawienie i (lub) prostrację w dawkach powodujących ekspozycję około 5-8 razy większą od MRHD na podstawie Cmax i 8-30 razy większą od MRHD na podstawie AUC.,
badania kliniczne
lek STENDRA oceniano w trzech randomizowanych, podwójnie zaślepionych, kontrolowanych placebo, równoległych badaniach klinicznych trwających od 2 do 3 miesięcy. Lek STENDRA przyjmowano w razie potrzeby w dawkach 50 mg, 100 mg i 200 mg (badanie 1) oraz 100 mg i 200 mg (Badanie 2 i badanie 3). Pacjenci zostali poinstruowani, aby przyjąć 1 dawkę badanego leku około 30 minut (badanie 1 i badanie 2) lub około 15 minut (badanie 3) przed rozpoczęciem aktywności seksualnej. Spożywanie posiłków i alkoholu nie było ograniczone.,
ponadto podgrupę pacjentów z 2 z tych badań włączono do badania otwartego, rozszerzonego. W otwartym, rozszerzonym badaniu wszyscy zakwalifikowani pacjenci otrzymywali początkowo avanafil w dawce 100 mg. W dowolnym momencie badania pacjenci mogą zażądać zwiększenia dawki awanafilu do 200 mg lub zmniejszenia do 50 mg w zależności od indywidualnej odpowiedzi na leczenie.
3 podstawowe miary wyniku w badaniu 1 i 2 to domena funkcji erekcji Międzynarodowego indeksu funkcji erekcji (IIEF) oraz pytania 2 i 3 z profilu spotkania seksualnego (SEP)., IIEF to 4-tygodniowy kwestionariusz przypominający, który podawano przed rozpoczęciem leczenia i w odstępach 4-tygodniowych w trakcie leczenia. Domena funkcji erekcji IIEF ma całkowity wynik 30 punktów, gdzie wyższe wyniki odzwierciedlają lepszą erekcję. SEP zawierała miary związane z erekcją. Pacjenci rejestrowali informacje dotyczące każdej próby seksualnej w trakcie badania. Pytanie nr 2 SEP zadaje
„czy udało Ci się włożyć penisa do pochwy partnera?”Pytanie nr 3 z SEP” czy Twoja erekcja trwała wystarczająco długo, aby mieć udany stosunek?,”
w badaniu 3 główną zmienną skuteczności był odsetek prób seksualnych, które miały efekt erekcyjny w ciągu około 15 minut od podania dawki, w którym efekt erekcyjny zdefiniowano jako erekcję wystarczającą do penetracji pochwy i umożliwiającą zadowalające zakończenie stosunku płciowego.
wyniki przedstawiono z dwóch randomizowanych, kontrolowanych placebo, równoległych badań fazy 3, przeprowadzonych metodą podwójnie ślepej próby, w jednym w ogólnej populacji pacjentów z zaburzeniami erekcji (badanie 1) i w drugim w populacji pacjentów z cukrzycą z zaburzeniami erekcji (Badanie 2).,
wyniki w T ogólna populacja ED (badanie 1)
lek STENDRA oceniano u 646 mężczyzn z ED o różnej etiologii (organicznej, psychogennej, mieszanej), w randomizowanym, podwójnie zaślepionym, równoległym, kontrolowanym placebo badaniu o stałej dawce trwającym 3 miesiące. Średni wiek wynosił 55,7 lat (zakres od 23 do 88 lat). Ludność stanowili 85,6% biali, 13,2% Czarni, 0,9% Azjaci i 0,3% innych ras. Średni czas trwania zaburzeń erekcji wynosił około 6, 5 roku., STENDRA w dawkach 50 mg, 100 mg i 200 mg wykazywała statystycznie istotną poprawę we wszystkich 3 głównych zmiennych skuteczności w porównaniu z placebo (patrz Tabela 7).
Tabela 7: średnia zmiana pierwszorzędowych zmiennych skuteczności w populacji ogólnej z zaburzeniami erekcji (badanie 1)
wyniki w populacji z zaburzeniami erekcji z cukrzycą (Badanie 2)
STENDRA oceniano u pacjentów z zaburzeniami erekcji (n=390) z cukrzycą typu 1 lub 2 w randomizowanym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, równoległym, kontrolowanym placebo badaniu o stałej dawce trwającym 3 miesiące. Średni wiek wynosił 58 lat (zakres od 30 do 78 lat)., Ludność stanowili 80,5% biali, 17,2% Czarni, 1,5% Azjaci i 0,8% innych ras. Średni czas trwania zaburzeń erekcji wynosił około 6 lat. W tym badaniu Stendra w dawkach 100 mg i 200 mg wykazała statystycznie istotną poprawę we wszystkich 3 głównych zmiennych skuteczności mierzonych na podstawie domeny funkcji erekcji kwestionariusza IIEF; SEP2 i SEP3 (patrz Tabela 8).,
tabela 8: średnia zmiana podstawowych zmiennych skuteczności w stosunku do wartości wyjściowych w populacji z zaburzeniami erekcji i cukrzycą (Badanie 2)
czas do wystąpienia działania (badanie 3)
preparat STENDRA oceniano u 440 pacjentów z zaburzeniami erekcji, w tym cukrzyków (16, 4%) i pacjentów z ciężkim zaburzeniem erekcji (41, 4%) w randomizowanym, równoległym, kontrolowanym placebo badaniu trwającym 2 miesiące. Średni wiek wynosił 58,2 lat (zakres od 24 do 86 lat). Ludność stanowili 75,7% biali, 21,4% Czarni, 1,6% Azjaci i 1,4% innych ras., Osoby te zachęcano do podjęcia stosunku płciowego około 15 minut po podaniu leku i stosowano stoper do pomiaru czasu do wystąpienia efektu, zdefiniowanego jako czas do pierwszego wystąpienia erekcji wystarczającej do odbycia stosunku płciowego.
STENDRA 100 mg i 200 mg wykazały statystycznie istotną poprawę w stosunku do placebo w podstawowej zmiennej skuteczności, odsetek wszystkich prób prowadzących do uzyskania erekcji wystarczającej do penetracji po około 15 minutach od podania leku, a następnie udanego stosunku płciowego (SEP3) (patrz tabela 9).,
tabela 9: odsetek wszystkich prób prowadzących do uzyskania erekcji wystarczającej do penetracji po około 15 minutach po podaniu, a następnie udanego stosunku płciowego (SEP3) w 8-tygodniowym okresie leczenia w czasie do wystąpienia efektu (badanie 3)