Streszczenie

stwardnienie rozsiane (MS) jest autoimmunologicznym, demielinizacyjnym zaburzeniem o nieznanej etiologii, w którym wirusy zostały zasugerowane jako czynniki etiologiczne/wyzwalające. Zwrócenie uwagi na związek między wirusami a SM zostało ponownie wywołane przez rozwój postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii u pacjentów z SM leczonych natalizumabem., Tutaj zgłaszamy przypadek kobiety z replikacją wirusa JC (JCV) w płynie mózgowo-rdzeniowym, krwi i moczu zebranych przy pierwszych objawach SM i podczas kilku wizyt kontrolnych. Ta obserwacja pokazuje, że JCV może być związane z SM bez związku z leczeniem natalizumabem, chociaż wyzwalająca rola JCV w niektórych przypadkach SM będzie wymagać dalszych badań.

, Karger AG, Bazylea

wprowadzenie

stwardnienie rozsiane (SM) jest przewlekłym zaburzeniem neurologicznym charakteryzującym się zmiennym przebiegiem klinicznym i patologicznie postępującą kumulacją blaszek demielinizacji w obrębie istoty białej ośrodkowego układu nerwowego (OUN). Etiologia tej choroby autoimmunologicznej jest nadal nieznana, ale uważa się, że czynniki genetyczne i środowiskowe odgrywają znaczącą rolę w jej patogenezie ., Wśród czynników środowiskowych dowody na to, że wirusy mogą powodować lub uczestniczyć w patogenezie SM pochodzą z wielu badań epidemiologicznych, które sugerowały, że możliwe czynniki egzogenne mogą być związane z SM . Możliwość, że SM może być wywołany przez czynniki zakaźne została już zasugerowana przez Pierre Marie, asystent Charcota, w czasie jego definicji klinicznej w 19 wieku, ale pomimo wszystkich wysiłków naukowych, wirus lub wirusy odpowiedzialne za chorobę nie zostały jeszcze zidentyfikowane., Ludzki poliomawirus, wirus JC (JCV), jest uznanym czynnikiem etiologicznym innej choroby demielinizacyjnej OUN, postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii (PML). Niektóre podobieństwa między SM i PML, a także specyficzne cechy JCV, który jest neurotropic, mogą być trwałe w gospodarzu i poddawane bezobjawowej okresowej reaktywacji skłoniły dochodzenie w związku z MS z reaktywacji JCV ., Ponadto związek leczenia SM natalizumabem z rozwojem ponad 500 przypadków PML na całym świecie rozbudził zainteresowanie naukowe związkami między JCV A SM . Tutaj przedstawiamy przypadek pacjenta z typowym klinicznym i neurologicznym SM związanym z wiremią JCV, wiremią i aktywną replikacją w OUN w momencie wystąpienia objawów klinicznych. Ta prawie unikalna obserwacja pokazuje, że JCV może być związane z SM bez związku z leczeniem natalizumabem, odnawiając hipotezę o implikacji JCV w wyzwalaniu SM.,

opis przypadku

w listopadzie 2013 r.w Istituto Clinico Città Studi, Mediolan, Włochy oceniono pacjenta, który skarżył się na 1-miesięczną dysestezję, osłabienie motoryczne czterech kończyn i zmęczenie podczas chodzenia. Badania neurologiczne z ręcznym testem mięśniowym nie wykazały osłabienia motorycznego i deficytów czuciowych. Pacjent przedstawił hiperrefleksję kończyn dolnych i wieloogniskowe obszary chorobowe istoty białej o zwiększonym sygnale T2 w obu półkulach mózgowych, wokół korpusu modzelowatego, bez kontrastu., MRI rdzenia kręgowego ujawnił zmiany w obrębie rdzenia szyjnego C2 poziomu, z kontrastem (rys. 1a). Pasma oligoklonalne obserwowano w płynie mózgowo-rdzeniowym (CSF), ale nie w surowicy; liczba krwinek w płynie mózgowo-rdzeniowym wynosiła 6/mm3. Wyniki badań przesiewowych w kierunku przeciwciał HIV i zapalenia naczyń były negatywne, a liczba immunoglobulin i typowanie limfocytowe mieściły się w normalnym zakresie. Postawiono diagnozę klinicznie izolowanego zespołu, zgodnie z kryteriami McDonalda ., Pacjentka miała ciągłą obserwację i była bezobjawowa, bez nowych zmian w MRI, aż do lutego 2014 roku, kiedy cierpiała na dysestezję lędźwiową, bez osłabienia motorycznego. W tym czasie Wykryto nowe zmiany w kręgosłupie szyjnym i stożku rdzeniowym, a wzmocnione zmiany z kontrastem w wzgórzu, oprócz innych zmian rdzeniowych, nie zajmowały gadolinu (rys. 1b). We wrześniu 2014, dodatkowe nowe zmiany były obecne w MRI (rys. 1c). Diagnoza SM została ostatecznie wykonana ., Diagnoza PML była zarówno radiologicznie, jak i klinicznie wykluczona z następujących powodów: (1) zmiany MS zwykle występują zarówno w istocie szarej, jak i białej oraz w miejscach przeciwstawnych, a zdecydowana większość nie zwiększa się w danym czasie ; (2) zmiany PML wykazują słabe wzmocnienie kontrastu i mają mniej zdefiniowane marginesy, które rozciągają się wzdłuż połączeń istoty szarej i Białej w obrębie kory mózgowej; (3) PML charakteryzuje się progresywnym jednofazowym przebiegiem klinicznym, podczas gdy pacjent cierpi na chorobę nawrotową/nawrotową, i (4) Pasma oligoklonalne obserwowane w CSF są typowe dla MS., W listopadzie 2013 r.obecność wirusów neurotropowych w płynie mózgowo-rdzeniowym, w tym wirusów herpes simplex 1/2, wirusa ospy wietrznej półpaśca, wirusa Epsteina-Barr, ludzkich herpeswirusów 6 A/B oraz ludzkich poliomawirusów JCV i BKV, oceniano za pomocą specyficznych ilościowych testów reakcji łańcuchowej polimerazy w czasie rzeczywistym. DNA JCV zostało znalezione i oznaczone ilościowo jako 210 kopii / ml, podczas gdy nie było dowodów na genomy innych wirusów. Ponadto DNA JCV stwierdzono w komórkach jednojądrzastych krwi obwodowej (PBMCs, 12 kopii / ml), surowicy (160 kopii/ml) i próbkach moczu (4900 kopii/ml)., Następnie próbki kliniczne były okresowo analizowane (21 listopada 2013 r.; 4 lutego 2014 r.; 6 sierpnia 2014 r.; 30 września 2014 r.) po uzyskaniu świadomej zgody pacjenta; próbki moczu były zawsze dodatnie na obecność genomu JCV, podczas gdy PBMCs i surowica były alternatywnie dodatnie i ujemne (tabela 1). Szczep JCV został zdefiniowany jako archetyp to szczep, z pewnymi delecjami i mutacjami punktowymi oraz jako genotyp 1A, zarówno w płynie mózgowo-rdzeniowym, jak i w moczu (ryc. 2). Ponadto w pobranym płynie mózgowo-rdzeniowym i surowicach wykryto przeciwciała przeciwko JCV(tabela 1).,

dyskusja

problemy dotyczące wpływu czynników zakaźnych na etiologię SM nie znaleziono żadnych ostatecznych odpowiedzi, chociaż teorie i hipotezy zostały sformułowane od ponad 150 lat temu., Najbardziej uzasadniona definicja SM stwierdza, że jest to zjawisko autoimmunologiczne występujące u osób predysponowanych genetycznie, ale nie wyklucza to możliwego działania, jako czynników etiologicznych lub wyzwalających, jednego lub więcej czynników zakaźnych, w tym wirusa. W 1884 Pierre Marie był pewien, że przyczyną SM jest wciąż nieznany czynnik zakaźny, zwalczany szczepionką ., Od tego czasu powstała długa lista potencjalnych wirusów, które mogą być potencjalnymi wyzwalaczami wystąpienia lub nawrotu SM – ludzkie herpeswirusy, wirus Theiler, paramyksowirus, koronawirus, kardiowirus, enterowirusy i ludzkie retrowirusy-ale do tej pory żaden z nich nie został zidentyfikowany jako bezpośrednio zaangażowany w patogenezę SM .

w 1991 roku Gerard Stoner jako pierwszy poczynił ważne obserwacje dotyczące ludzkiego poliomawirusa JCV, który był znany jako czynnik etiologiczny choroby demielinizacyjnej, PML., W szczególności zaproponował, że „patogenetyczna odpowiedź immunologiczna w mózgu MS może być skierowana głównie na antygeny JCV, które są utajone w komórkach glejowych”. JCV jest trudne do uprawiania w warunkach in vitro i odpowiada to kryterium „nieuleczalności” dla czynnika SM . Może replikować się w oligodendrocytach, powodując lizę komórek i późniejszą demielinizację. Jest wszechobecny i bardzo częsty w populacji światowej, głównie związany z bezobjawową infekcją i reaktywacją, i jest w stanie ustalić latencję w nerkach i limfocytach – potencjalnych rezerwuarach wirusa w gospodarzu ., Wszystkie te wyżej wymienione cechy, które są nieodłączne w jego własnej biologii, czynią JCV jednym z najlepszych kandydatów do bycia związane z SM.

jednak istnieją dwa główne pytania, które należy rozwiązać w celu określenia potencjalnej roli JCV w początku SM: (1) Czy JCV w CSF odgrywa istotną rolę w rozwoju zmian demielinizacyjnych SM? i (2) czy JCV jest już utajony w mózgu, czy jest przenoszony z nerek?,

intrygująca debata naukowa dotycząca roli wczesnego zakażenia JCV w rozwoju SM jest szeroka i wciąż trwa, a odpowiedź na pierwsze pytanie jest daleka od znalezienia. Niektóre badania nie wykryły DNA wirusa u pacjentów z SM , ale kilka innych z powodzeniem wykryło genom wirusa w próbkach OUN od pacjentów z SM . Alvarez-Lafuente et al. pobrano próbki płynu mózgowo-rdzeniowego od pacjentów z SM w pierwszym przypadku demielinizacji, znajdując DNA JCV w dwóch próbkach płynu mózgowo-rdzeniowego.,

Jeśli chodzi o miejsce opóźnienia JCV, powszechnie uważa się, że JCV powoduje PML po reaktywacji w warunkach obniżonej odporności, z nerki, jej głównego miejsca opóźnienia, do OUN. Jednakże istnieje również wiele dowodów, które mogą poprzeć hipotezę bezobjawowego przewlekłego zakażenia OUN JCV, zgłaszającego obecność genomu wirusowego i selektywną ekspresję niektórych białek w płynie mózgowo-rdzeniowym i w tkance mózgowej pacjentów dotkniętych chorobami neurologicznymi niezwiązanymi z PML, a także zdrowych osób .,

Z lekcji natalizumabu dowiedzieliśmy się, że blok ruchu komórek do mózgu może być związany z rozwojem PML, z powodu infekcji/reaktywacji JCV. W tym przypadku zmniejszenie nadzoru immunologicznego w OUN może być przyczyną reaktywacji wirusa, który jest już utajony w mózgu .

W związku z tym, jak zaproponował Stoner, odpowiedź immunologiczna gospodarza na antygeny wytwarzane w czasie latencji lub po reaktywacji poronionej może wywołać proces demielinizacji z udziałem układu odpornościowego na początku SM.,

początkowy przypadek SM w niniejszym opisie dodaje kolejne elementy na poparcie tezy, że JCV można uznać za jeden z najlepszych kandydatów do wiązania się z patogenezą SM. interesujące jest podkreślenie, że DNA JCV zostało wykryte w płynie mózgowo-rdzeniowym pacjenta w równoczesnym z pierwszym klinicznym i radiologicznym pojawieniem się choroby, ale 9 miesięcy później Genom wirusowy nie został znaleziony w płynie mózgowo-rdzeniowym, co sugeruje możliwy mechanizm działania JCV., Jest prawdopodobne, że obciążenie DNA JCV zmniejszyło się w czasie w próbkach krwi, zarówno w PBMC, jak i w surowicy, ale zawsze wykrywano je przy wysokich stężeniach w próbkach moczu. Obecność ogólnie rosnących mian w surowicy anty-JCV IgG oraz zmniejszających się mian w płynie mózgowo-rdzeniowym może sugerować, że u pacjenta występowała pierwotna infekcja JCV. Niestety, brak testu do badania przeciwciał JCV IgM uniemożliwił ustalenie tego., Jednak łącznie, obserwacje miana przeciwciał i miana wirusa prowadzą do spekulacji, że wirus replikuje się we wszystkich obszarach ciała w zależności od początku choroby, a replikacja została następnie podzielona na nerki, gdzie JCV pozostaje przez cały czas, naprzemienne opóźnienie i aktywna replikacja.

charakterystyka molekularna szczepu JCV znalezionego w CSF wykazała obecność organizacji molekularnej CY., Ta obserwacja, nawet jeśli jest rzadka, nie jest unikalna, ponieważ była wcześniej zgłaszana w podgrupie pacjentów z PML o stosunkowo dobrym stanie immunologicznym, jak w przypadku SM, o którym tutaj piszemy .

podsumowując, nawet jeśli nie możemy wykluczyć obecności genomu wirusa w płynie mózgowo-rdzeniowym i we wszystkich innych płynach ustrojowych badanych jako zwykły obserwator, obecne obserwacje wskazują, że JCV może być ważnym czynnikiem wyzwalającym SM i / lub w jego etiologii, przynajmniej w niektórych przypadkach klinicznych, a zatem należy podjąć dalsze próby wyjaśnienia roli tego intrygującego czynnika w SM.,

podziękowania

dziękujemy pacjentce za zgodę na publikację jej historii medycznej. Prace te zostały częściowo wsparte Grantem z włoskiego Ministerstwa Edukacji, uniwersytetów i Badań Naukowych (PRIN 2010-2011) na rzecz Pasquale Ferrante.

Oświadczenie o ujawnieniu informacji

autorzy nie deklarują konfliktu interesów.

kontakty autora

Szczegóły artykułu/publikacji

Prawa autorskie / dawkowanie leków/Zastrzeżenie

Prawa autorskie: Wszystkie prawa zastrzeżone., Żadna część niniejszej publikacji nie może być tłumaczona na inne języki, reprodukowana lub wykorzystywana w jakiejkolwiek formie lub w jakikolwiek sposób, elektroniczny lub mechaniczny, w tym kserowanie, nagrywanie, mikrokopiowanie lub przez jakikolwiek system przechowywania i wyszukiwania informacji, bez pisemnej zgody Wydawcy.
dawkowanie leku: autorzy i wydawca dołożyli wszelkich starań, aby wybór i dawkowanie leku określone w niniejszym tekście były zgodne z aktualnymi zaleceniami i praktyką w momencie publikacji., Jednak w związku z trwającymi badaniami, zmianami w przepisach rządowych i stałym przepływem informacji dotyczących terapii lekowej i reakcji na lek, czytelnik jest proszony o sprawdzenie ulotki dla każdego leku pod kątem jakichkolwiek zmian we wskazaniach i dawkowaniu oraz dodatkowych ostrzeżeń i środków ostrożności. Jest to szczególnie ważne, gdy zalecanym środkiem jest nowy i / lub rzadko stosowany lek.
Zastrzeżenie: Oświadczenia, opinie i dane zawarte w tej publikacji są wyłącznie tymi poszczególnych autorów i współpracowników, a nie wydawców i redaktorów., Pojawienie się reklam lub / i odniesień do produktów w publikacji nie stanowi gwarancji, poparcia lub zatwierdzenia reklamowanych produktów lub Usług ani ich skuteczności, jakości lub bezpieczeństwa. Wydawca i redaktor zrzekają się odpowiedzialności za jakiekolwiek szkody dla osób lub mienia wynikające z pomysłów, metod, instrukcji lub produktów, o których mowa w treści lub reklamach.